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つきあいとは？/ アットローン

[ 516] 自閉症とのつきあいから
[引用サイト]　 http://blog.livedoor.jp/kuni3344/

自閉症スペクトラムは『生存と生殖とエネルギーをバランスさせる基本回路』の両端への偏りにより、アクチビンやＧＡＢＡなどが偏り、記憶・経験の再編成に変調がでるのではとおもっています。
その眼で「太鼓腹の人は認知症になるリスクが３倍」の記事を読むと、インスリンの作用はGSK3β（グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β）を通じて発揮され、太鼓腹というのはこのGSK3βが活性化している状態で、認知症は一酸化窒素の産生が弱まり、成長因子・アクチビンなどの活性が落ちる状態ではと。
この基本回路のスイッチであるGSK3βを調節するものの１つがカルシウムストアの小胞体が関係するAkt、種々のセンサーであるTRPチャネルからの細胞へのカルシウムの流入などにも影響されるとおもいます。
このTRPチャネルが食生活の変化などにより過活性しているのが現代で、細胞内のカルシウム濃度が高くなる傾向にあり、アレルギー疾患の増加などもここに関係するのではと。
そして躁うつ病の抑制効果があるリチウムの作用・副作用は、とにかくイノシトールが関係する小胞体のカルシウムシグナリングを抑えることにより、一酸化窒素の産生に直接影響するＮＭＤＡ受容体の数などや間接的にその効率を調節するGSK3βを活性させることにより『生存と生殖とエネルギーをバランスさせる基本回路』に影響するのだろうとおもいます。
また最近、成長因子GF（Growth Factor)とついたEGFやFGFなどが、美容液に配合されるようになってきましたが、これらは一酸化窒素とスーパーオキシドのバランスによりの分解が決まるヘパラン硫酸に影響され、『生存と生殖とエネルギーをバランスさせる基本回路』で調節される物質で、皮膚と同じ起源をもつ神経の形成・維持にも大きく影響するものだとおもいます。
結局、自閉症スペクトラムの人だけでなく誰にもですが、過剰になりやすい細胞へのカルシウムの流入・バランスを整えることが、少し楽に生きるコツなのかと。
その後、TRP蛋白質の哺乳動物ホモログの探索が精力的に行われにつれ、電位変化以外の種々の物理化学刺激（受容体刺激、化学物質、温度変化、機械刺激、脂質メディエーター等）によって活性化される、広範なCa2+流入チャネル群（TRPチャネルスーパーファミリー）の存在が明らかになってきました。これらのTRP蛋白質は、中枢・末梢神経系、循環器系、呼吸器・消化器系、腎泌尿器・生殖器系、免疫系等、ほぼ全ての組織に広く発現しており、温痛圧覚・味覚伝導、体液調節、血圧・消化管運動・呼吸調節、免疫・炎症反応から受精・フェロモン応答などの生殖行動に至るまで、生体の重要な機能の調節やその破綻による疾病にも密接に関わっていることが明らかになってきています。
また、個体発生・成長・老化の基礎過程をなす、細胞の生存・増殖・死といった現象においても枢要な役割を果たしていることが明らかにされ、悪性腫瘍・動脈硬化などの増殖性異常や、幾つかの変性性疾患との関連も示唆されています。
このように、TRP蛋白質ファミリーは、生命の基本現象に関わる普遍的メディエーターであるCaイオンの細胞への主要な供給路であり、未だ有効な治療法のない様々な疾患に対する薬物治療の有望な分子標的となる可能性を秘めています。実際、TRP蛋白質が関連する可能性のある病態には、高血圧、動脈硬化、糖尿病などの生活習慣病や悪性腫瘍性疾患、気管支喘息、過敏性腸症候群、骨粗鬆症などのQuality of Life (QOL)と関わるもの、あるいは筋ジストロフィー、パーキンソン病、アルツハイマー病などの変性性疾患など、生命予後や健康の増進等に直結し臨床医学的重要性が極めて高いものが数多くあります。
ヘパラン硫酸プロテオグリカンは基底膜の主要なコンポーネントであり、陽イオン性や巨大な分子に対する障壁としての機能を担っている。
ヘパラン硫酸は、基底膜の基本構成成分であるタイプIVコラーゲンを、プロテアーゼの攻撃から守っている。
NOと超酸化物とのバランスが細胞外マトリックス中のどのグリコサミノグリカンを分解するかを決定し、いろいろな病態進行を制御する重要な要因であるもしれない。このように、NOや超酸化物が細胞外マトリックス代謝の制御と病理に関係していると言うことができる。
一方、躁鬱（そううつ）病の治療薬であるリチウムを、生物の初期発生時に作用させると背側活性を持つことが古くから知られています。しかし、リチウムの背側化活性の作用メカニズムは、発生生物学者の長い間の謎でした。発生・神経研究チームでは、モデル動物を用いた解析手法を用いて、リチウムの作用点の一つであるイノシトール代謝回転経路の、中でも特に脳の生理活性と強く関係すると考えられている「イノシトール1,4,5三リン酸（IP3）」およびその受容体（IP3R）とカルシウムシグナルについて研究を行ってきました。
GSK３-βは、脳の老化などの原因による神経細胞死を引き起こす際に、神経細胞内で活性化されている酵素の一つとして見いだされており、アルツハイマー病との関連も指摘されています。この酵素の活性により体軸形成の異常が消失するという今回の私たちの成果は、GSK３-βの活性が脳の老化だけでなく初期発生と密接に関連するという極めて興味深い結果を示しています。
未分化な外胚葉から神経と皮膚に運命が分かれる仕組みは、今から80年ほど前、ドイツのシュペーマンとマンゴルトによって示された。「オーガナイザー（形成体）」と呼ばれる背側の中胚葉領域が、外胚葉の背側に神経組織を誘導することを発見したのである。それ以来発生学者は、神経が積極的に作られて、神経になれない部分が皮膚になると考えてきた。しかし最近の研究から、積極的に誘導されるのはむしろ皮膚の方であり、未分化外胚葉が皮膚へと分化しないことによって神経は運命づけられることが分かった（図2）。
つい最近、自閉症スペクトラムの幅広さは、様々な要因により活性化され細胞へのカルシウムの流入を増やすカチオンチャンネルのTRPが関係することが大きいのではと思い始めました。
TRPチャンネルのうちでも注目はTRPV1やTRPV4、これらを活性化させる要因は、カプサイシン、６価の油のリノール酸などからのアラキドン酸、内因性カンナビノイド、低浸透圧刺激、酸、温度刺激、PKC、一酸化窒素、セロトニンや過酸化水素などの活性酸素などバラエティーに富み、現代では、油の摂り過ぎや魚介類に多いタウリンの不足などによりこのチャンネルが過活性する条件はそろってい、それが自閉症スペクトラムや発達障害が増えている（とおもわれる）要因になっていると。
そして、これらのどの要因によって過活性されているかによって、それと連関している『個の生存と生殖とエネルギーをバランスさせる基本回路』も過活性また抑制されているなど活性に違いがあり、これが偏る場合は関係する闘争逃走反応やフリーズに関する臨界期のある神経系の発達やドーパミン神経や抑制性神経などに影響がでる。
特に基本回路の過活性しているタイプでは、思春期になると基本回路に性のホルモンからの活性が加わるので問題が起こって来ることが多く、それに加えてすでに周産期や幼児期に、刺激などに反応する回路の形成が基本回路の過活性のために増強してしまうことも関係しているとおもいます。
我が家の息子もＰＫＣが活性化している上記のタイプで、幼児時代の眼振はたぶん内耳のTRPV4が亢進していたから、現在でもパソコンに向かう時にはシーツを頭からかぶるのは、圧力をかけることによってTRPV4の亢進を抑えているのではないかとおもいます。
さらに，TRPV1は炎症関連メディエイター存在下でPKC によるリン酸化によってその活性化温度閾値が体温以下に低下し，体温で活性化されて痛みを惹起しうることが分かった．このTRPV1 の機能制御機構は急性炎症性疼痛発生の分子機構の1 つと考えられている．
カプサイシンは逆説的に鎮痛薬としても使われているが，その作用メカニズムの一つとしてTRPV1 の脱感作機構が考えられている．痛みを惹起する刺激（温度刺激，機械刺激，化学刺激）のうち，温度刺激による痛みはおよそ43度以上あるいは15 度以下で起こるとされている．
更には，TRPV1 が本来，膜電位を感知して開口するチャネルであり，有効刺激によってその電位依存性がより陰性電位にシフトして静止膜電位で開口すること，逆に，阻害物質によってその電位依存性がより陽性性電位にシフトすることがチャネル開閉の基本メカニズムであるとする考えが受け入れられつつある（5）．
最近、演者は体温近傍の温度により活性化する温度センサー蛋白質・TRPV4が脳に広範に存在すること、特に海馬において高発現が見られることを見いだした。TRPV4はカルシウム透過性の高い非選択的陽イオンチャネルである。ここに着目し、野生型、TRPV4欠損型の海馬神経細胞を用いた電気生理学的解析を行い、体温によるチャネルの活性化、陽イオンの流入、海馬神経細胞の静止膜電位の脱分極が引き起こされることを明らかとした。今回の昼食セミナーでは、TRPV4の発現分布、神経細胞内局在、神経機能への影響に焦点をあててお話を進めたい。そして、我々が体温維持をすることにより神経細胞が興奮しやすい土台環境を作り出していることを考察したい。
を形成し、少なくとも 9 つのサブファミリーに分かれています。これらのサブファミリーは活性化機構や機能によって分類されています。
TRPV4 はカルシウム流入チャンネルとして機能し、多くの物理的刺激 (細胞の膨張、熱、機械刺激)や内在性カンナビノイド、アラキドン酸代謝物、4α-ホルボールエステルといった化合物によって活性化されるほか、機械刺激による痛覚過敏やタキソールによる疼痛に関与していることも報告されています。発現する組織や刺激応答の多様性から、TRPV4 は多くの生理的役割を持っていることが予想されます。また、TRPV4 欠損マウスによる研究でも、浸透圧刺激、機械刺激、温度刺激の調節に重要な役割を果たすことが示唆されています。
一酸化窒素に分解を調節されるヘパラン硫酸やヘパリン、その細胞外マトリクスに調節されるヘパリン結合性成長因子などとともに、ヘパラン硫酸に分解を調節されるアクチビンも以前より注目しています。
そのアクチビンは濃度依存的に各器官を分化させる発生分化に関係する重要な物質ですが、以後も分泌中枢の脳下垂体のFSH（卵胞刺激ホルモン）など各種ホルモンを調節するなど様々な働きがある重要な物質です。
まだ認知されていないものですが『個の生存と生殖とエネルギーをバランスさせる基本回路（GSK3β→PSD95→一酸化窒素→ヘパラン硫酸の分解→ヘパリン結合性成長因子・アクチビンなど→○○→GSK3β）』、この基本回路に含まれるアクチビンの働きも記事の表題を含めこの生存と生殖とエネルギーをバランスさせることに関係するものだとおもいます。
表題の『不安障害やうつ病』について、この基本回路に関係するしそうなところが多々あるようにおもえますが、脳下垂体での甲状腺刺激ホルモンからMAO（モノアミン分解酵素）につながる経路もありそうで、ここが重要なのでは。
『個の生存と生殖とエネルギーをバランスさせる基本回路』の一酸化窒素と超酸化物による細胞外マトリクスの分解を適正化を考えることで、『個の生存と生殖とエネルギー』に関係することで解決することが多いのではとおもいます。
不安障害やうつ病などの病気に、脳内で分泌される「アクチビン」というたんぱく質が関与している可能性があることを、三菱化学生命科学研究所（東京都町田市）の研究チームがマウスの実験で突き止めた。２日付の米科学誌電子版に発表した。研究チームは「従来の薬が効きにくい不安障害に対する治療法開発に役立つかもしれない」と話している。
研究チームは、遺伝子操作でアクチビンを働きにくくしたマウスとアクチビンの分泌量を増やしたマウスを作り、行動を調べた。
アクチビンが働きにくいマウスは明るい場所や高い場所を怖がる不安行動が強まったが、アクチビンが増えたマウスはそうした場所を怖がらず、大胆に行動するようになった。
また、うつ病などになると脳内の新たな神経生成が抑制されることが分かっているが、アクチビンを働きにくくしたマウスの脳では、神経生成が正常マウスの２割程度になることも確認した。
世界保健機関（ＷＨＯ）によると、不安障害やうつ病の人は世界の成人の約１割に達するとされ、うち数割は従来の薬が効かない難治性だという。
井ノ口馨・同研究所主任研究員は「アクチビンの調節が、不安治療の新たなターゲットになる可能性がある」と話している。【永山悦子】
NOと超酸化物とのバランスが細胞外マトリックス中のどのグリコサミノグリカンを分解するかを決定し、いろいろな病態進行を制御する重要な要因であるもしれない。このように、NOや超酸化物が細胞外マトリックス代謝の制御と病理に関係していると言うことができる。
逆に、成長ホルモン、プロラクチン、コルチコトロピンなどの他の下垂体ホルモンの分泌はアクチビンにより抑制されると報告されている。一方、アクチビンの産生量が最も高いと考えられる卵巣や精巣では、卵巣顆粒膜細胞の分化促進、卵胞の退行誘導、初期卵胞の成熟促進、アントラールの黄体化抑制、精子形成促進などの多くの重要な役割を果たしている。こうした、主として生殖に関わるホルモン様の作用以外に多彩なアクチビンの作用が注目される契機となったのは、前赤芽球系細胞に対する分化誘導能が発見されてからである。
このような結果は、アクチビンとその細胞内シグナル伝達系が神経回路網形成に深く関わりを持っていることを示唆している。
また、リジン欠乏状態では、微少量のリジンを直接視床下部外側野ニューロン膜に電気泳動的に投与すると、大きく応答するニューロンが記録される。このようなニューロンは、正常ラットでは認められないことから、リジン欠乏状態によって視床下部ニューロンの可塑的応答変化が生じたことがわかる。この可塑的変化を引き起こす機構として、神経栄養因子であるアクチビンとインヒビン（アクチビン拮抗薬）の関与が示唆されている。
甲状腺機能低下症では、通常その発症に先立って抑うつ症状、妄想性障害、痴呆がよくみられる。甲状腺摘出、甲状腺炎そしておそらくはリチウム治療（リチウム中止により回復する）に伴う甲状腺機能低下症においてもうつ病性障害を発症する。一方、うつ病患者の約10％にある程度の甲状腺機能低下症がみられるが、多くの場合無症状でTRH（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）検査によってのみ検出される。
甲状腺機能低下症に伴う抑うつ症状は、甲状腺ホルモン療法では改善せず、抗うつ薬治療を必要とすることが多い。
甲状腺ホルモンは、ラットの心筋細胞で、細胞質において、抑制性物質の量を増加させ、ミトコンドリア外膜に存在するMAO（モノアミンオキシダーゼ）活性を抑制する。
自閉症スペクトラムには、BDNF（神経栄養因子）の少ないタイプと多いタイプがあるようですが、少ないタイプは一酸化窒素に分解されるヘパラン硫酸・ヘパリンが少なく、Ptprzが活性化されない空間感覚がよくないタイプで、自閉症スペクトラムでは受身型、ADHDやY.U先生が空間感覚が学習障害に関連するのではと書かれていたのでそちらにも繋がるかも。
多いタイプは、たぶん積極奇異型や孤立型に繋がり、BDNFは神経因性疼痛と同じくミクログリアの活性化で、ミクログリアの活性化はインテグリンに移行型のフィブロネクチンなどが結合することで、放出されたBDNFで抑制性神経が興奮性になり、内因性カンナビノイドの分泌が増えるのでは。
フィブロネクチンの切断には、早期LTPに関係するカッターのニューロプシンなども関係しますが、まだそのつながりは調べられていません。
最近の研究で、このシグナル伝達が防御的に働くか、それとも炎症性のNF-κB転写因子を活性化させてアテロームを誘発させる遺伝子の発現を増す方向に働くのかを決めるのに、インテグリンと特定のリガンドとの結合が重要であることが明らかになっている。インテグリンに結合するタンパク質は正常な血管中では、内皮下層細胞外マトリックス（ECM）中に局在しており、その主成分はコラーゲンIVとラミニンである。しかし、血管が損傷を受けると、フィブリノーゲンやフィブロネクチンのようないわゆる移行型のマトリックスタンパク質がECMに沈着し、こうしたタンパク質がそれぞれ特定のインテグリンと結合することがNF-κB活性化の引き金になるかも知れない。
痛みを伝える末梢神経の損傷や機能異常は神経因性疼痛という耐え難い慢性疼痛を引き起こす。しかし、その発症維持機構は依然不明であり、モルヒネなどの鎮痛薬が奏功しがたく、有効な治療法もない。我々は、末梢神経の損傷後に脊髄で活性化したミクログリアにおいてイオンチャネル型ATP受容体サブタイプP2X4受容体が過剰発現し，その受容体刺激が神経因性疼痛に重要であることを示した（Nature, 2003）。さらに、本プロジェクトにおいて、P2X4受容体の活性化によりミクログリアからBDNFが放出され、TrkB受容体を介する陰イオン勾配の変化によってGABAニューロンが抑制性から興奮性へと変化し、疼痛に関連する神経興奮を引き起こすことも示した（Nature, 2005）。以上の成果は、P2X4受容体から端を発するミクログリア―ニューロン連関の重要性を示唆しており、神経因性疼痛の新しいメカニズムとして注目されている。その後更に研究を進め、このメカニズムに重要なP2X4受容体発現増加機序とミクログリア活性化機構についても明らかになりつつある。
我々は、細胞外マトリックス分子であるフィブロネクチン（FN）がP2X4受容体発現を増加することを見出した。FNはミクログリアに発現するインテグリンを介してSrcファミリーキナーゼ（SFK）を活性化させ、P2X4受容体発現レベルを増加させた。FNは神経因性疼痛ラットの脊髄後角で増加し、インテグリン拮抗薬によりP2X4受容体の増加とアロディニアが共に抑制された。したがって，FN/インテグリンシグナルがミクログリアでのP2X4受容体発現増加機構の一端を担っていることが示唆された。
ヘパラン硫酸（HS)を修飾するSulfFPをノックアウトすると軸索誘導と異常がでるとともに水頭症がでるようで、自閉症の頭囲が大きい小さいと分散が大きいい問題とヘパラン硫酸の状態が関係しないかと。
（水頭症での頭囲の大きさと自閉症の頭囲の問題は状態が違うとコメント頂いたので、水頭症と自閉症の頭囲の関係は直接はないようです）
ヘパリン結合性成長因子のFGF2(bFGF)が軸索伸長も調節するGSK3βを抑制しますが、多機能で血管新生とも関係し、自閉症との関係もあり、血管新生を抑制するサリドマイドはこのあたりのつながりではないかと。
桝 正幸（計画班員）は、発生期の形態形成シグナル伝達において重要な役割を担っているヘパラン硫酸の修飾を行う新規のスルファターゼSulfFPについて解析を行い、これが神経軸索ガイダンスの調節因子として働くことを明らかにした。
SulfFPは細胞外に分泌され中性pH付近でヘパラン硫酸内部の６-硫酸を特異的に加水分解するエンド型活性を持つ酵素であり、ヘパラン硫酸のリモデリングに関わることを示した。個体レベルでの働きを明らかにすべくノックアウトマウスを作成したところ、SulfFP1遺伝子とSulfFP2遺伝子を各々単独で破壊した場合には殆ど異常が観察されなかったが、交配により両方の遺伝子を破壊したダブルノックアウトマウスを作成した所、マウスの大半が生まれて１日以内に死亡すること、新生児の脳で水頭症や軸索ガイダンス異常が見られることを明らかにした。
この結果は、ヘパラン硫酸糖鎖の正しい硫酸化パターンが神経回路形成シグナルの伝達に必須なものであることを初めて示したものであり重要である。
ヘパリン結合性成長因子は、哺乳類の細胞表面に広く存在するヘパラン硫酸や、その仲間であるヘパリンと特異的に結合するという共通の性質を持ち、それにより、「ヘパリン結合性」という名称が冠せられました。先に挙げた成長因子でいえば、繊維芽細胞成長因子、肝細胞成長因子、血小板由来成長因子がヘパリン結合性成長因子に分類されます。そして、ヘパラン硫酸は、コンドロイチン硫酸と異なり、硫酸基が、糖鎖全体で不均一に分布していることが知られています。硫酸基が局所的に密集した部分は強いマイナス電荷を帯び、独特な構造が形成され、その部分がヘパリン結合性成長因子と相互作用して、成長因子の活性に影響を与えるのです。
EXT1コンディショナルノックアウトマウスの脳には、脳梁、海馬交連、前交連の軸索誘導に著しい異常がみつかり、HSが軸索誘導に不可欠な分子であることが明らかとなった。さらにおもしろいことに、視神経は、視交叉を通過した後、通常、対側の上丘へ投射するが、そのノックアウトマウスの視神経の大半は、視交叉を通過した後、対側眼へ向かって異常な投射をした。さらにその視交叉での異常は、HS結合能をもつ軸索伸長抑制因子であるSlitタンパクによる視交叉形成にHSが関わっていることがわかった。
このようにHSは哺乳動物の中枢神経発生において、少なくとも小脳および大脳の形成、軸索誘導に不可欠な分子であることが明らかとなった。
ＦＧＦ の役割としてとりわけ重視されているのは、その血管新生促進作用です。 ＦＧＦは (1) 血管内皮細胞の増殖・遊走の促進、 (2) 血管腔の形成促進、 (3) 内皮細胞由来プロテアーゼの産生促進、 といった血管新生因子の基本的条件を備えており、血管新生が疾患の発症ならびに増悪に重要な糖尿病性網膜症や固形腫瘍との関連が注目されています。
フィブラストｨスプレーは、遺伝子組換え技術により、米国サイオス社が大腸菌を用いて製造したヒトbFGFを主成分とした褥瘡・皮膚潰瘍治療剤である。この領域の薬剤としては初めてのスプレータイプであり、簡便に使用できるのも特徴の一つである。
２つ前にヘパラン硫酸の一種のヘパリンに関係する『ピロリ菌の受容体(Ptprz )をノックアウトすると成熟依存的な空間学習能力低下とLTPの亢進が起こる』ことを書きましたが、そのヘパラン硫酸が軸索誘導に関係するようですので、自閉症スペクトラムの記憶がよくて空間学習能力の低いタイプの方は、一酸化窒素によるヘパラン硫酸の分解の変調で説明出来るのでは。
同時に興奮した神経を結ぶのに、活動依存的に産生される一酸化窒素に分解されるヘパラン硫酸やヘパリンの関連物質に軸索が誘導・誘因されるのは自然な感じがします。
そして自閉症スペクトラム全体では、生存・生殖に関係する基本回路はGSK3β→PSD95→一酸化窒素→ヘパラン硫酸の分解→ヘパリン結合性成長因子など→GSK3βのループだとおもっていますが、この基本回路の活性化で細胞外マトリクスのヘパラン硫酸の分解すること、内因性カンナビノイドが分泌される細胞の興奮の脱分極すること、PHが中性または塩基性であることなどの条件が重なる時などに意味記憶の形成が起こり、その関係するどこかに偏りを持つために意味記憶の形成が変調しているのが自閉症スペクトラムなのでは？
更に最近，本ノックアウトマウスには空間学習・記憶に関わる海馬の機能・脳内報酬系として知られる中脳.辺縁系のドーパミン神経機能に異常があることを見出した。今後，本分子の脳機能，特に記憶，情動，行動における役割の解明とその分子機構に迫る
ヘパラン硫酸は、いくつかの成長因子とモルフォゲンに結合するが、発生中の哺乳類の中枢神経系(CNS)において高度に発現される。脳発生におけるヘパラン硫酸の役割を明らかにするために、Inataniたち(p 1044)は発生中のマウス中枢神経系におけるヘパラン硫酸合成を選択的にノックアウトした。変異体マウスは、線維芽細胞成長因子の分布の破壊および細胞増殖の減少に対応する特異的な脳領域における形成異常を表した。脳と網膜における軸索誘導も破壊されたので、ヘパラン硫酸の新たな調節性機能を示している。(An)
神経回路形成過程において、神経細胞は、分化誘導、軸索ガイダンス、シナプス形成などのシグナルを受容し、機能的な回路網を作り上げる。
ヘパラン硫酸は、種々の細胞増殖因子や軸索ガイダンス分子と結合し、シグナル伝達に必要である。しかも、リガンドとの結合に硫酸基が必須であり、硫酸化パターンが発生・加齢や発がんに伴って変化することから、何らかの調節機構が存在すると考えられる。
一方、SulfFPは、ヘパラン硫酸内部の６-硫酸を中性pHで特異的に分解するエンドスルファターゼ活性を持つことから、細胞外でヘパラン硫酸の硫酸化パターンを変化させることにより、ヘパリン結合性分子を介した情報伝達を制御する可能性を持つ分子として注目され始めている。
しかし、その生理的な役割は未だ明らかにされていないため、我々はノックアウトマウスを作成し、その解析を行った。その結果、SulfFP1またはSulfFP2の単独破壊では大きな異常が認められなかったが、ダブルノックアウトマウスは生後直ぐに死亡した。脳の異常について主に形態学的手法を用いて調べたところ、約１割のマウスで水頭症が見られた。水頭症の無いマウスの脳についても詳しく調べるたところ、特定の神経軸索走行に特徴的な異常が認められることが明らかとなった。
以上より、SulfFPが作用して作り出すヘパラン硫酸の硫酸化パターンが、正常な神経回路形成に必要であることが明らかとなった。現在、なぜ特定の神経軸索の走行のみに異常が生じるのかを検討している。また、単独ノックアウトマウスで行動異常が見られたことから、そのメカニズムに関しても調べている。
中枢神経系の発達過程で内在性カンナビノイドのシグナル伝達が果たす役割は、未だに不明である。今回われわれは、妊娠後期の齧歯類胎児の大脳皮質において、CB1 カンナビノイド受容体（CB1R）がγ−アミノ酪酸（GABA）作動性介在ニューロンの軸索成長円錐内に豊富に存在することを報告する。内在性カンナビノイドはRhoAを活性化することで、GABA作動性介在ニューロンに局在するCB1Rの神経突起突端からより内部への移行とCB1Rのフィロポディアからの消失の引き金となり、GABA作動性介在ニューロンの化学的反発を惹起し、軸索成長円錐を退縮させた。同様に、内在性カンナビノイドは、アメリカツメガエル（Xenopus laevis）の脊髄ニューロンの電気屈性を減弱させた。CB1Rを欠損したマウス大脳皮質GABA作動性介在ニューロンでは標的選択性が障害されることも考え合わせると、今回の結果は、内在性カンナビノイドが軸索誘導の合図として機能しており、内在性カンナビノイドを介するシグナル伝達がin vivoでのシナプス形成や標的選択性を調節していることを示している。
活性酸素の中で一番影響が大きいかもしれない過酸化水素、抑制性神経を興奮性にする働きなどもあり現在注目しているものの１つですが、ポリフェノールや色素系のものなどにその働きがあるようです。更年期に効果があるというピクノジェノール（PB）、ADHDにも効果がありそうなのも、この過酸化水素の解毒などに関係するのかと。
PBの難点は安いDHCでも3000円を越えること、そこで何かないかとおもいい、見直したのがすでに飲んでいるイチョウ葉、その働きの１つがポリフェノール、そして他に細胞へのカルシウムの流入を抑える働きもありそうで、元々副作用が少ないので、試してみてもいいものかと。
そして先日とりさんから教えて頂いたタウリン、てんかんやこむら返りの予防にも効果があり、ヘパリンなどと関係する塩基性繊維芽細胞成長因子（bFGF=FGF2）や下記の引用にあるMCP-1など、関心のあるところとほとんど繋がっています。
タウリンをとる目的のカキエキスのサプリメント、高次機能障害の方のご家族にお勧めしたら、飲み始められてすぐにいい変化を感じられたそうで、次の注文を出されたそうです。
カキエキスに含まれている亜鉛にBDNFの受容体のTrkBを活性化させる働きもあり、タウリンの一酸化窒素を調節する働きからも、少なくとも自閉症スペクトラムでも冷えるタイプの方にはいい効果が出そうにおもえます。
抑制性神経で重要な働きをしているタウリン、肉には含まれず、魚介類に多く含まれますので、意識してとる必要があるものなのかも？
また近年，MCP-１は単球由来マクロファージが活性化された内皮細胞下層へ集まる過程に重要な働きをしている可能性が示唆されている．
また、脳表の接線方向にスライス標本を作成し、大脳皮質神経回路構築過程の大脳皮質辺縁帯を平面的に伝播する興奮を膜電位イメージングで可視化することに成功した。驚くべきことに、成熟動物の興奮性伝達物質であるグルタミン酸は全く関与しておらず、本来は抑制性伝達物質であるはずのGABA、さらにこれまではシナプス伝達への影響は全く考えられていなかったタウリンが興奮の伝播を担っていた。
自閉症スペクトラムの中で、記憶がよくて空間感覚の悪いアスペルガータイプの方は、Ptprzの活性が落ちるような偏りがあるのでは？
我が家の記憶がよく空間感覚に優れた自閉症の息子は、ここの活性は上がっているが、他の分岐などのところで問題がでていそうな気がします。
更に最近，本ノックアウトマウスには空間学習・記憶に関わる海馬の機能・脳内報酬系として知られる中脳.辺縁系のドーパミン神経機能に異常があることを見出した。今後，本分子の脳機能，特に記憶，情動，行動における役割の解明とその分子機構に迫る
（２）チロシン脱リン酸化と記憶の生後発達チロシン脱リン酸化酵素も、学習能力の生後発達機構に関与する可能性があるが、チロシン脱リン酸化酵素の一種である Z型蛋白チロシン脱リン酸化酵素（Ptprz）が LTPと場所記憶の生後発達に関与することを見出した。
また、Ptprz 欠損マウスは覚せい剤メタンフェタミンに対して低感受性を示すことを見いだしており、ドーパミン神経系の機能的変化が推定された。実際、Ptprz 遺伝子欠損マウスではメタンフェタミン投与後の線条体のドーパミン取り込み活性が低下していることが明らかになった。今後、これに関わるPtprz シグナルカスケードを解明する予定である。
はじめに プロテオグリカンは、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリンなどのグリコサミノグリカンとたんぱく質が共有結合した糖蛋白質である。細胞外マトリックスの主要な構成成分として、また、細胞表面､細胞内小胞体などに広く分布し､細胞の接着､形態､移動､増殖､分化などを細胞外から調節する役割を担う。中でも細胞表面のヘパリン､ヘパラン硫酸は多くの細胞増殖因子と特異的に結合し､増殖因子を安定化したり､その貯蔵や放出､会合などを調節するモジュレーターとして、機能発現に重要な役割を果たしている。これらヘパリン結合能をもつ一群の増殖因子はヘパリン結合性成長因子と呼ばれている。
増殖因子のシグナル伝達においては、増殖因子が受容体の細胞外ドメインへ結合し､それによって何らかの機構が働いて受容体の多量化が誘起され、受容体の細胞内ドメインのチロシンキナーゼ部位がオリゴマー間で相手のチロシンをリン酸化することにより、シグナルが伝達される。すなわち、増殖因子のシグナルが細胞外から細胞内へ伝えられるステップは、受容体の多量化であると考えることができる。ヘパリン結合性成長因子の場合、受容体の多量化には、ヘパリン／ヘパラン硫酸が必須の役割を果たしている。近年､繊維芽細胞増殖因子（FGF）とヘパリン、受容体細胞外ドメインとの三者複合体の立体構造が明らかにされ､このプロセスが解明されつつある。
漠然とおもっていましたが改めて考えてみると、キトサンはヘパリン類似物質で、そのヘパリンはヘパラン硫酸の１種で、一酸化窒素に分解調節され、種々の調節にかかわるようです。名前にヘパリンが付くHB-EGF（ヘパリン結合性EGF様増殖因子）、自閉症スペクトラムでキーになる物質だと注目していますが、その膜型の抑制などにも働くのでは。
キトサンが『キレる』ことや癌の転移などに効くというサプリメントであり、前脳特異的にHB-EGFをノックアウトしたマウスが統合失調様の症状がでることを考えると、ヘパリンの適度な抑制が大事で、また一酸化窒素やHB-EGFが周期性のものに関係することとも繋がるのかも。
キトサン、キレるに効くサプリとして検索で見つけ試しに私が飲んだ時、身体が柔らかくなり、流し込むように飲んでいたコーヒーが欲しくなくなり、不安感がなく平常心でしかも何か心が温かい、そんな変化に驚きを感じました。
息子に飲ませてみると、すぐに調子がよくなったのに足の指の付け根などに水疱、調子がよくなったのでそのまま続けましたが、血液凝固溶線の溶線系のカッターが過活性したのかも。
キトサン、効果がある人でも一度体調が落ちてそれからよくなる好転反応のあるサプリとして有名で、コメントを頂いた方もPSを飲んだあとでは先に飲んだ好転反応もあまりでなかってと言われていたとおもいます。
また作用するとおもわれる箇所は、自閉症スペクトラムでもタイプにより状態が変わっているのではとおもっているところで、効果はその人その人だとおもいますが、効けばいろいろなところが楽になる重要なところでもあると。
HB-EGFは細胞膜結合型として合成され、細胞膜上でプロテアーゼによる切断を受けて分泌型を生じます。分泌型は増殖因子として、細胞膜結合型はジフテリア毒素受容体として働きます。HB-EGFはヘパリン結合性を有し、細胞外マトリックス分子の一つであるヘパラン硫酸プロテオグリカン(HSPG)と結合します。これまでの当研究室の研究から、HB-EGFはHSPGと相互作用することで、ジフテリア毒素との結合活性を上げることが明らかになっていました。しかし、HB-EGFの生理活性発現にヘパリン結合領域がどのように関与しているのかは明らかになっていませんでした。
これらのことから、HB-EGFの生理活性をヘパリン結合領域が負に制御しており、ヘパリンとの結合によるコンフォメーションの変化が活性発現に重要であることを明らかにしました。
生体内においてヘパリンは細胞表面に存在し、種々の細胞外マトリクスタンパク質と相互作用している。それらのタンパク質の中には、上記の抗凝固作用に関与する凝固系や線溶系のタンパク質の他に、種々の成長因子、脂質代謝関連タンパク質など100を超える種類のタンパク質が含まれ、細胞増殖や脂質代謝にも関与している。
アンチトロンビンIIIを活性化し、抗凝血作用能の賦活を通して凝固系を抑制する（APTTを延長する）。アンチトロンビンIIIはトロンビン、第Xa因子およびその他のセリンプロテアーゼを、その活性セリン部位と結合することで阻害する。ヘパリンはこのアンチトロンビンIIIと結合し、構造を変化させて阻害作用を活性化する。トロンビンはヘパリン-アンチトロンビンIII複合体に対して、第Xa因子よりも高い親和性を有する。
PS（ホスファチジルセリン）は、アスリート系では副腎皮質ホルモンの分泌を抑えて訓練による筋肉の分解を防ぐサプリメントですが、ADHDに効くと言われるサプリメントで、イチョウ葉と組み合わせてうつの人に効果があるものだとおもいますし、この季節の花粉症やひどい手荒れに効いた人も。
その働きは、ホスホリパーゼA2を抑制することでアスピリンやステロイドの標的である６価の油からのアラキドン酸の遊離を抑えることと、DAG（DG,ジアシルグリセロール）を通じてPKCを活性させる。PKCは、モノアミン（セロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミン）の細胞への再吸収を少し抑える働きと、ドーパミン作動性神経の発達・維持にも関与しているHB-EGFの切断を増やし活性化させる働きがあるのだとおもいます。
脳内マリファナの内因性カンナビノイドがアラキドン酸の関連物質で、G蛋白への刺激と細胞へ流入するカルシウムによって活性するPLCに活性化されますが、PSはこちらにも副腎皮質ホルモンのコルチコステロンによる細胞へのカルシウム流入増を抑えることと、アラキドン酸の遊離を抑えることで抑制の効果があるのではと。
注意点としては、DAGがアンギオテンシンIIと関係し、血圧が少し上がることもあることと、どちらにしてもドーパミン作動性神経の発達・維持、細胞増殖や細胞周期、癌とも関係するHB-EGFを活性化させることでは。
そのPSとこれも細胞へのカルシウムの流入を抑制し、血流を増やすイチョウ葉との組合せは、自閉症スペクトラムにとって、副作用がほとんどなく効果が望めるものではないかと。
プロティンキナーゼC（PKC）はジアシルグリセロール，ホスファチジルセリン，カルシウムによって活性化されるリン酸化酵素である．PKCの基質であるアネキシンIはホスホリパーゼA2を阻害することにより，炎症に関与する．
HB-EGFの切断を誘導するシグナルについてさらに詳しく調べると、三つの独立した調節系の存在が明らかになってきた。
これまで、トランスアクチベーションは、細胞内のシグナル分子間の相互作用で起こる現象と考えられてきたが、最近になってHB-EGFが関与する新たなメカニズムが提唱された（29）。すなわち、トランスアクチベーションは、アンギオテンシンＩＩやトロンビンが膜型HB-EGFのシェディングを誘導し、生じた分泌型HB-EGFが細胞外からEGF受容体を活性化することによって引き起こされるというものである（図9）。
神経の再編成の総合コンダクターでないかとおもっている脳内マリファナの内因性カンナビノイド、神経の興奮によって分泌され、通常レベルでは逆行性に神経伝達物質の分泌を抑えますが、より濃度が上がると唐辛子のカプサイシンに反応する温度や痛みと関係するTRPチャンネルなどにも作用し、逆の作用があるようにおもえます。
その内因性カンナビノイドの濃度による真逆の作用と、細胞増殖や癌とも関係しドーパミン作動性神経の発達にも関係する、HB-EGF（ヘパリン結合性EGF様増殖因子）の切断、切断しないことによる活性・不活性となにがしか連関し、それらの組み合わせが自閉症スペクトラムのタイプの違いとして現れてくるのでは？
内因性カンナビノイドもHB-EGFのどちらも統合失調症のところにでてきますので、何か関連はあるとおもうのですが。
２０代半ばの息子は、目をつぶって過去の映像を時々見ているような記憶・空間感覚が良いタイプの自閉症で、BDNF（脳由来神経栄養因子）の多いタイプの自閉症なのだとおもいますが、喘息と最近の血液検査では痛風が起こっても不思議でない尿酸値、HB-EGFの切断にも関係するIL-8の多いタイプなのかも。
抗炎症作用と抗酸化作用のウコンや抗酸化作用の白金ナノコロイドで、息子の強いこだわりが緩和するのは、炎症や活性酸素の過酸化水素の解毒と関係するかもしれません。
なお、クロロゲン酸はコーヒーの芳香成分で、コーヒーで大腸ガンになりにくいという疫学調査の結果はこの成分の効果かも。
酸化ストレス及びTNF-αで誘導された炎症性サイトカインIL-8の分泌に対するクロロゲン酸の抑制効果
IL-8と病態発生ならびに進展との関連については未解明の点も多いが、非感染性の炎症性疾患である関節リウマチや痛風、乾癬、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、喘息などを対象とした報告がなされている。また、好中球の癌細胞傷害作用は活性酸素やライソゾーム酵素の放出を介するとされていることから、この面からもIL-8の病態生理学的役割の解明が待たれる。
本マウスは統合失調症様の病態を示すが、陰性症状並びに陽性症状ともに併せ持ったモデルであり、この様なモデルは見当たらない。
現在、BDNFに関しては自閉症や痛風との関係等、神経疾患治療に応用可能な蛋白質として着目されている。
誘導のメカニズムとしてはG蛋白に結合した過程やN型のカルシウムチャンネルが関与していると考えられている。
自閉症は、記憶などの神経の再編成に偏りのあるのが共通点だとおもいますが、その仕組みは傷による止血と創傷治癒とほぼ同じではないかとおもっています。
そこで下記の丸山先生の引用も、記憶の長期増強などと重ね合わせて読んでいますが、そこに書かれている『この怪我=異物侵入に際し、生体内では、自家麻薬系として内因性カンナビノイド(マリファナ)が総合的コンダクターとして働くこと』で、神経の再編成でも『内因性カンナビノイドが総合的コンダクター』として働き、神経を保護するか破壊するかなどの要のところにも影響してくるのではと。
その内因性カンナビノイドが作用するカンナビノイド受容体や温度感受性のTRPチャネルがオーバーラップして存在し、その働きにより濃度の違いによって、その発現する結果が逆になることもありそう。
抑制性神経が興奮性になる時があり、それにより総合的コンダクターの内因性カンナビノイドが影響される、この辺りが自閉症スペクトラムや他の精神疾患、老化などの原因になっていることが多いのでは。
血液の凝固は、怪我の際の“止血"とそれに引き続く“創傷治癒"反応につながる一連の生物学的カスケード反応であり、最も一義的な生体防御システムの一翼を担っている。
この血管破綻部位の瞬時の止血とそれに連続した修復(いわゆる創傷治癒)こそが、血液凝固系の本来の役目である。
1)に関しては凝固因子をいくつも組み合わせ、カスケード反応を作ること、2)に関して、活性化血小板などのリン脂質膜上にビタミンK依存性の凝固因子のミセルを形成、濃縮させ、この固相上で時間的にも空間的にも反応をコントロールするという方法を備えてきた。
すなわち、凝固反応系は、一定以上進行すると、自動的にネガティブフィードバックがかかり、それ以上の凝固反応は制御される(時間的限局性) 仕組みと成っている。
また血栓の形成は血管破綻の部位にのみ限局されており、血管「非」破綻部位への血栓の播種は厳密に制御されている。この性質は、血管内皮細胞によって付与されている。
怪我では、ほとんどの場合に異物侵入を伴う。この怪我=異物侵入に際し、生体内では、自家麻薬系として内因性カンナビノイド(マリファナ)が総合的コンダクターとして働くことを我々は見出した。
最近、演者は体温近傍の温度により活性化する温度センサー蛋白質・TRPV4が脳に広範に存在すること、特に海馬において高発現が見られることを見いだした。TRPV4はカルシウム透過性の高い非選択的陽イオンチャネルである。ここに着目し、野生型、TRPV4欠損型の海馬神経細胞を用いた電気生理学的解析を行い、体温によるチャネルの活性化、陽イオンの流入、海馬神経細胞の静止膜電位の脱分極が引き起こされることを明らかとした。今回の昼食セミナーでは、TRPV4の発現分布、神経細胞内局在、神経機能への影響に焦点をあててお話を進めたい。そして、我々が体温維持をすることにより神経細胞が興奮しやすい土台環境を作り出していることを考察したい。
を形成し、少なくとも 9 つのサブファミリーに分かれています。これらのサブファミリーは活性化機構や機能によって分類されています。
TRPV4 はカルシウム流入チャンネルとして機能し、多くの物理的刺激 (細胞の膨張、熱、機械刺激)や内在性カンナビノイド、アラキドン酸代謝物、4α-ホルボールエステルといった化合物によって活性化されるほか、機械刺激による痛覚過敏やタキソールによる疼痛に関与していることも報告されています。発現する組織や刺激応答の多様性から、TRPV4 は多くの生理的役割を持っていることが予想されます。また、TRPV4 欠損マウスによる研究でも、浸透圧刺激、機械刺激、温度刺激の調節に重要な役割を果たすことが示唆されています。
CB1 受容体アゴニストのラットでの摂食亢進作用は，中脳辺縁系および視床下部への微量注入により誘発されることも明らかにされている．
肉やチョコレートの幸福感を生む脳内マリファナのアナンダマイドはエンドトキシンショックの関連物質の面も
自閉症スペクトラムには抑制性神経に変調がありそうで、脳内マリファナのカンナビノイドが過剰になっていることも多いのではとおもっています。
そのカンナビノイドのアナンダマイドには、濃度が低い時には痛みも抑え気分をよくする幸福物質として、濃度が上がると唐辛子のカプサイシン受容体にも作用し痛みを増す物質という逆の面があります。
ＷＥＢで見ていても、肉やチョコレート、アラキドン酸のサプリメントのところでは、元気・幸福感を生む至極の物質としての紹介されているところも多いようですが、その一方、急性のエンドトキシンショックなどとの関係で取り上げられているページも。
また，これまで抑制性作用のみを持つと考えられてきたGABA作動性介在神経細胞が時として興奮性にも働きうるという最新の知見に基いた数理モデル化も行っている．さらに，これらの理論解析によって有用性が確かめられた計算原理の電子回路への実装にも取り組んでいる．
ショックとは、末梢循環不全の為、生命維持に必要な血流を維持出来ない上体を意味する。ショックでは、末梢の虚血、意識障害、血圧低下、体温低下などが見られる。
ウォームショックは、毛細血管が拡張し、末梢の血流が増加し、皮膚は暖かくなるが、循環血液量が、相対的に不足する。ウォームショックは、神経原性ショック、アナフィラキシーショック、エンドトキシンショックで見られる。 ウォームショックは、心臓を空うちさせて疲労させる為、最終的に心機能が低下し、コールドショックへ移行すると言われる。
コールドショックは、末梢の血流が虚血になり、皮膚は冷たくなる。コールドショックは、出血性ショック、熱傷性ショック、心原性ショックで、見られる。
サイエンスはなだらかに、連続的に進展する時と、裂隙を作り、突然、爆発的、断続的に新展開を見せる時がある。エンドトキシン（LPS）ショックは、今まさに、後者の場面にさしかっている。
LPSショックは病態が多彩で、かつ循環器、中枢神経系、免疫系、凝固線溶系など全身全てのシステムを進行性に制御不全、カタストロフィーに陥れる。すなわちＬＰＳショックは人体という小宇宙の論理が「時間的、空間的」に破綻に陥った病態で、まるでダッチロール状態に陥ったジャンボジェット機のようである。果たして生体のマルチシステムをこのように時間的、空間的に制御破綻におとしめるメディエーターが存在するのであろうか？
注目しているカンナビノイドによる『異シナプス性長期抑圧』、ＰＫＡが活性化したシナプスは抑圧を受けないというものですが、カプサイシン受容体が活性化すると、サブスタンスＰ、タキキニン受容体、ＰＫＡと活性化するとおもうので、こちらへの影響もありそうで、またタキキニン受容体は平常心のホルモンセロトニンを抑制し、うつとの関係もありそうなところです。
実際にこの辺りがどう絡まっているかは分かりませんが、脳内マリファナと暑さ・痛みのカプサイシン受容体とのつながりが、自閉症スペクトラム理解のキーになるのではとおもいます。
アナンダマイドは、CB1受容体とVR1受容体の両方に作用するが、CB1受容体に強い親和作用を持つので、生理的な低用量では、一次求心性神経の興奮を抑制し、カプサイシン誘発性の神経因性炎症反応を抑制する。病的状態での大容量に達すると、VR1受容体が刺激され、痛みと血管拡張作用や血管透過性亢進作用が生じ、炎症が加速される。
本発明の尿素誘導体はバニロイド受容体（ＶＲ１）拮抗活性を有し、ＶＲ１活性に関する病気の予防と治療、特に切迫性尿失禁、膀胱過活動、慢性痛、神経障害痛、術後疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏、神経損傷、虚血症、神経変性、脳卒中、失禁および／または炎症性疾患の治療に有用である。
痛みは外界からの侵害刺激を感受し、障害部位を認知するために生体にとって必要不可欠な感覚情報である。1997年に単離されたカプサイシン受容体TRPV1はカプサイシン、酸、熱という3つの侵害刺激を受容するイオンチャネル型受容体で、感覚神経終末で痛み受容の入り口を担う分子である。
カプサイシンは発痛物質であるが鎮痛薬としても使われる。これはカプサイシンに暴露された感覚神経終末がその後の侵害刺激への反応性が低下するためで、TRPV1の細胞外カルシウム依存的な脱感作がその機序の１つと考えられている。細胞内に流入したカルシウムと結合したカルモジュリンがTRPV1に結合してチャネルの不活性化をもたらすことがTRPV1の脱感作に関与することが新たに判明した。このように痛み受容の中心的分子であるTRPV1の感作・脱感作の分子メカニズムが明らかにされつつある。
先生は以前「ショックの病態と病変に関する研究」3)で、臨床医学検査会の学会賞(Bergmeyer-kawai 賞)を受賞(2005年)されましたが、それを読ませていただくと、生体というのは非常にしなやかでしぶといのだということをお書きになっています。特に私が興味を持ったのはアナンダマイドのことです。脳内マリファナのような、幸福感をもたらす物質と言われていますが、私はプールの中で歩いたりといったトレーニングが習慣になっていて凝っているのですが、「これは内因性マリファナ、アナンダマイドが出ているのではないか」と思ったりします。アナンダマイドは非常におもしろい物質なので、その辺りのことを詳しく話していただけませんか?
私もよくジョギングしています。これは誰かに強いられるわけでもないのですが、日課的に自己規制をしてジョギングをします。自己規制であるとか、道徳観というものが遺伝子に組み込まれているかどうかは今、話題になってわかりません。システムとしては確かに自分を褒めてあげようという仕組みがあります。マラソンの有森裕子さんも「自分で自分を褒めたい」と言っていましたが、それが物質的にはアナンダマイドなのかもしれません。ちなみにアナンダマイドの語源は「アーナンダ」と言い、サンスクリット語で快楽とか満足という意味だそうです。
これもしかし、良いほうに働けばいいのですが、逆にひとつの生活習慣病のきっかけになっているという指摘もあります。歯周病は第四の生活習慣病だと言われていますが、糖尿病と関係があるとされています。そこで生育する細菌は歯肉にアナンダマイドを出し麻酔をかけ、ヘモグロビンを食べないと生きられないそうですね。歯を痛くすると治療するからヘモグロビンが出なくなる。麻酔をかけて痛くないようにして血を出させて生き続けるので、結果的には歯が抜けてしまいます。これはものすごく面白い仕組みだと思います。
実際痛みというのはS状カーブを描きます。針で刺しても痛く、小さな侵襲は大きくなります。ある程度痛くなってくると痛みはほどほどに抑制されてきます。だから実際は100本鼻毛を抜いても、まあ5鼻毛ぐらいしか我々は感じません。アナンダマイドは弱い生体シグナルを増幅し、強いシグナルは抑制しているようです。
血液凝固に関しても、免疫に関しても、痛みに関しても、小さなものは大きくするし、大きなものは抑えてシグモイドカーブではよくあることのようです。例えば、マリファナを少し吸うとすぐ気持ちがハイになってきますが、たくさん吸うと意識がなくなります。
エンドトキシンがマクロファージを刺激すると、マクロファージから内因性マリファナ:アナンダマイドを出しますが、これは、小さな怪我のときにはマクロファージがアナンダマイドを出して増幅して「痛いぞー、免疫系もがんばれよ、血液もがんばれよ」というような信号を送るのではないか、と私は考えております。
すなわち生体反応を時間的、空間的に制御するのがアナンダマイドの役割だとおもうのですが、全身的にアナンダマイドが作用すると、ショックやDIC(播種性血管内凝固症候群)という病態を生み出すのではないか、というのが我々の仮説です。怪我の患者が運ばれてきて、痛い痛いとわめいていますが、いったん痛みが良くなって医者も患者も喜んでいるとドーンと意識がなくなり、血圧が下がるというようなことがあるわけですね。つまり、過剰のアナンダマイドが早期のショックの原因だと我々は考えているわけです。
アナンダマイドには三つのレセプターがありますが、そのひとつがVR1というカプサイシン(唐辛子)の受容体で、この受容体は43度以上も感知するのです。唐辛子を舐めると熱く感じるのは同じレセプターだからです。逆に細胞外液は活動が止まるので、温熱療法の仕組みです。さそりの毒もVR1を刺激するので、さそりに咬まれると灼熱感に悶えてしまうのです。
神経が興奮することにより分泌され逆行的にGABAやグルタミン酸、アセチルコリンなどを抑制する脳内マリファナのカンナビノイド、活動の多いシナプスを浮かび上がらせる『異シナプス性長期抑圧』という働きがあり、これが自閉症スペクトラムの方は弱いのかとも。
アレルギー（効果）・不快な記憶を消す（効果）・減量と禁煙（抑制で効果）・熱性痙攣予防（効果）・疼痛抑制効果（効果）・心血管疾患（効果）・胚の卵管輸送（効果）・骨量と骨喪失および破骨細胞活性（抑制で効果）・肝繊維症（抑制で効果）
もうひとつのGABAを抑制させるのが脳内モルヒネのオピオイド、パルスの信号が一定以上になるとドッと分泌されGABAを抑制しサージを起こしますが、ここは発生分化から老化までかかわる生存・種の保存にかかわり、免疫、性、記憶、闘争反応などに使われる基本回路で、抑制性神経などの再構成にも関与するところだとだとおもいます。
マラソンなどで、苦しくても走り続けると気分が高揚してくるランナーズハイはまずは脳内モルヒネのオピオイドによるようですが、その先で走れなくなるのは脳内マリファナのカンナビノイドの分泌が増えるからかとも。
自閉症スペクトラムは、ランナーズハイの積極奇異型とその先のカンナビノイドの分泌が多くなった状態の受身型に分かれるのでは。
脳においてシナプス後部からシナプス前終末に向けて、通常とは逆向きの情報伝達が行われることが知られている。最近の研究か ら、このような逆行性シナプス伝達を担うのが内因性カンナビノイド(脳内マリファナ類似物質)であることが明らかになった。
中枢神経系の発達過程で内在性カンナビノイドのシグナル伝達が果たす役割は、未だに不明である。今回われわれは、妊娠後期の齧歯類胎児の大脳皮質において、CB1 カンナビノイド受容体（CB1R）がγ−アミノ酪酸（GABA）作動性介在ニューロンの軸索成長円錐内に豊富に存在することを報告する。内在性カンナビノイドはRhoAを活性化することで、GABA作動性介在ニューロンに局在するCB1Rの神経突起突端からより内部への移行とCB1Rのフィロポディアからの消失の引き金となり、GABA作動性介在ニューロンの化学的反発を惹起し、軸索成長円錐を退縮させた。同様に、内在性カンナビノイドは、アメリカツメガエル（Xenopus laevis）の脊髄ニューロンの電気屈性を減弱させた。CB1Rを欠損したマウス大脳皮質GABA作動性介在ニューロンでは標的選択性が障害されることも考え合わせると、今回の結果は、内在性カンナビノイドが軸索誘導の合図として機能しており、内在性カンナビノイドを介するシグナル伝達がin vivoでのシナプス形成や標的選択性を調節していることを示している。
普段は介在性ニューロンであるGABA ニューロンによって下行性抑制系は抑制されているが、生体内オピオイドの刺激やモルヒネの投与によりオピオイドニューロンが活性化されると、 GABAニューロンが抑制されて、下行性抑制系が活性化される。
つまり，エストロゲンは卵巣から分泌されるので，エストロゲン濃度が高くなるとそれが視床下部や下垂体のエストロゲン感受性ニューロンに感知されてLH 分泌が低下して卵巣への刺激が止まり，エストロゲン濃度は一定範囲に保たれるというわけである。ただし，エストロゲン感受性ニューロンの情報は直接GnRH パルスジェネレータに届くのではなく，オピオイドニューロンが介在するらしい。
オピオイドとは生体内で合成，分泌されるモルヒネ様ペプチドのことで，オピオイドレセプターに結合することによって疼痛抑制，呼吸抑制，催眠などの作用をもつ物質の総称であり，一般に生体内快楽物質として知られている。物質としては，エンドルフィン，エンケファリン，ダイノルフィンの３群に分類され，それぞれμ，κ，δというレセプターに特異的に結合する。
μレセプターの働きを抑制する物質であるナロキソンを投与するとGnRHとLH のパルスが頻回になるという実験結果から，エストロゲン濃度が高くなるとエストロゲン感受性ニューロンから何らかの神経伝達物質が分泌されてオピオイドニューロンを刺激し，分泌されたβエンドルフィンがGnRH ニューロンの働きを抑制するというメカニズムが推測されている。なお，βエンドルフィンがGnRH ニューロンの働きを抑制するメカニズムとしては，GnRH の分泌を制御している一酸化窒素を伝達物質とする神経系を止めてしまうことが最近提唱された(Faletti et al., 1999)。
すなわち，通常の状態ではGnRH サージジェネレータはGABA ニューロンによって抑制されていて，卵胞が成熟してエストロゲンへの曝露が規定の値と時間を超えると，それが排卵準備完了のサインとなってGABA ニューロンの作用を止め，GnRH サージが起こるというメカニズムである。これはエストロゲンの正のフィードバック作用と呼ばれる（田中，1998）。
出生後の脳の興奮を抑えている脳内マリファナのカンナビノイド、その抑制による活動の多いシナプスを浮かび上がらせる『異シナプス性長期抑圧』、それの変調が自閉症スペクトラムの共通点なのではないかと。
マリファナには時間感覚や空間感覚が変調させまた食欲を増す働きがあるようで、自閉症スペクトラムで空間感覚の良く食の細いタイプはカンナビノイドが少なく、ひどい方向音痴や食欲のあるタイプではカンナビノイドが多いのでは。
その結果、生後1週以内のラットでは、高頻度刺激を受けていないシナプスが抑圧されるという「異シナプス性長期抑圧※4」が生じることを見いだしました。さらに、カンナビノイド受容体の働きを抑える薬剤などを使った実験から、この異シナプス性長期抑圧は内因性カンナビノイドの放出によって生じることがわかりました。この結果は、内因性カンナビノイドが、発達期の脳で神経興奮を抑制していることを示唆しています。
生後1週以内のラットでは、内因性カンナビノイドは高頻度入力を受けたシナプスも抑え、生じるはずの長期増強が出現しないこともわかりました。一方、生後1週を過ぎたラットでは、高頻度刺激を受けたシナプスの前部で、プロテインキナーゼAと呼ばれるタンパク質リン酸化酵素がカンナビノイド受容体の働きを妨げ、長期増強が出現することを見いだしました。
これらのことから、GABAも興奮を引き起こす出生直後には、内因性カンナビノイドが長期増強を抑制して、神経組織の異常興奮を抑えていますが（図1左）、発達が進むにつれて活動の弱い周りのシナプスだけを抑制するようになり、活動の多いシナプスを周りから浮き上がらせるように働くと思われます（図1右）。このように、内因性カンナビノイドの未熟脳における興奮性シナプス抑制作用は、発達につれて変化することがわかりました。
出生直後（左図）は、内因性カンナビノイド（CB）がカンナビノイド受容体（CB-R）を活性化して、活動のないシナプス（上）を抑圧する。活動の多いシナプス（下）は増強されるはずだが、内因性カンナビノイドによる抑制があるため、結果的にはシナプスは増強されない。しかし、生後発達の一定時期を過ぎると（右図）、活動の多い神経終末はタンパク質キナーゼA（PKA）によって保護されるようになるため、内因性カンナビノイドの作用は阻止されシナプス増強が生じる。
発達期に見られるシナプス可塑性は、活動に応じて神経結合を再構築することよって神経回路を成熟させるメカニズムと考えられています。
そこで本研究課題では、このカンナビノイド受容体による異シナプス性長期抑圧の発現メカニズムの詳細とその役割を検討したいと思います。
今後は、さらなる発現メカニズムの解明と、異シナプス性長期抑圧の１．発達期神経回路形成における役割、２．学習記憶における役割も検討したいと思います
内因性カンナビノイドは脳の様々な部位で逆行性の抑制性シグナル伝達物質として働いている。内因性カンナビノイドはシナプス後細胞の脱分極に伴うCa2+流入およびGq/11 タンパク共役型代謝型受容体の活性化により合成・放出され、逆行性にシナプス前終末のCB1 カンナビノイド受容体に作用して、伝達物質放出を減弱させることが知られている。今回私たちは、生後15〜21日齢のマウス線条体の中型有棘ニューロン（MS ニューロン）から抑制性シナプス後電流(IPSC)を記録し、内因性カンナビノイドによる逆行性伝達の機構を調べた。その結果、線条体において内因性カンナビノイドが
３．弱い脱分極と弱いM1 ムスカリン受容体活性化の組み合わせにより合成・放出されることを明らかにした。
さらに、コリン作動性介在ニューロンの活動の増減や、細胞外ACh 濃度の変動によって、脱分極による内因性カンナビノイド放出の強度が変動した。この結果は、内因性カンナビノイド系はコリン作動性介在ニューロンの活動により細胞外ACh 濃度依存的に制御されており、コリナージック系は内因性カンナビノイド系を介して、線条体からの出力調節に関わっていることを示唆している。
カンナビノイドという脳内マリファナ類似物質が、出生直後の乳児期の脳では興奮を抑えているというニュース。
出生直後だけでなく、BDNF(脳由来神経栄養因子)や過酸化水素により抑制性神経が興奮性になることにより、この脳内マリファナ類似物質が活性化することがあるのでは。
この物質に自閉症スペクトラムは強く影響されているとおもいますが、ウコンや白金ナノコロイドで依存症に通じる強いこだわりが緩和しそうなのも、この辺りとの関係なのでは。
目、耳、鼻などがとらえた感覚情報、学んで吸収した知識情報など、膨大な情報が脳内の神経回路で正しく処理されています。この神経回路は、神経細胞が軸索と呼ぶ突起を伸ばし、誘導因子や反撥因子の影響を受けながら相手を見つけシナプス結合を作り、形成されます。その後、必要な結合は強化し、不要な結合は刈り込んで、回路が成熟していくと考えられています。
この神経回路網には、神経細胞を興奮させる興奮性シナプスと、逆に興奮を抑える抑制性シナプスがあり、興奮性シナプスはグルタミン酸、抑制性シナプスはガンマアミノ酪酸（GABA）が主要な神経伝達物質として働き、情報を正しく伝えています。ところがこのGABAが、出生直後の乳児期の脳では興奮を起こすため、発達期の脳で何が興奮を抑えているのかわかっていませんでした。
理研脳科学総合研究センター津本研究ユニットは群馬大学と共同で、脳内マリファナ類似物質「内因性カンナビノイド」が、発達期の脳で興奮性神経伝達を抑制する働きがあることを発見しました。発達期の脳では、抑制性シナプスの生育が遅れており、成熟脳で抑制に働くGABAも逆に神経細胞の興奮を引き起こすため、抑制能力がなく熱性けいれんなどの過剰興奮を起こしやすいとされています。今回、発達が未熟な脳で、抑制機能が強化されるまでの間、 「内因性カンナビノイド」が機能するメカニズムを明らかにしたことにより、脳の正常発達の理解に役立つだけでなく、発達障害の解明や治療法に欠かせない知見をもたらすことになりました。
そこで、本稿では脳が変化する仕組みを概観した後、そこで重要な役割を果たすカンナビノイドという興味深い物質の薬理作用を紹介する。さらに、その物質が精神疾患にどのように関わっているか例を挙げることで、神経科学が精神医学にどのように貢献していくのか考えたい。
大麻（マリファナ）は古くから陶酔作用をもつことが知られてきた。そのような作用をもつ物質はカンナビノイドと呼ばれ、１９６０年代以降に大麻などから単離されていった。これらの物質は、多幸感、知覚の変容、抗不安、食欲増進、といった作用を持つ。
ニューロンの中でのカンナビノイド受容体の局在を詳しく調べると、シナプスの前部、すなわち、神経伝達物質を放出する場所の近くに多く存在することが分かった。このことから、カンナビノイドが受容体を介して神経伝達物質の放出を調整していることが示唆され、生理学的な実験によって裏付けられた（図３）６）。
たとえば、海馬の錐体細胞というニューロンを強く興奮させると、ある種の抑制性ニューロンからの入力が一時的に弱くなる。このとき、錐体細胞からカンナビノイドが放出され、抑制性ニューロンの末端に存在するカンナビノイド受容体に働き、神経伝達物質（この場合はＧＡＢＡ）の放出を抑制するのである。
このように、カンナビノイドは、グルタミン酸、ＧＡＢＡ、アセチルコリンなど他の神経伝達物質の放出を抑制するのが主な役割だと考えられている。その働きが持続する時間は、シナプスの種類や実験条件によって異なり、数十秒で終わる短期的なものから、数十分以上続く長期的なものもある。
カンナビノイドによる長期的な作用は、海馬や扁桃体における抑制性シナプス、大脳皮質や線条体の興奮性シナプスで観察されており、それぞれの場所で記憶の形成に関与していると考えられる７）。次項では、動物モデルが確立している薬物依存を中心に、カンナビノイドと精神疾患について述べたい。
薬物依存とは、薬物の作用による快楽を得るため、あるいは離脱による不快を避けるために、その薬物を使用せずにはいられなくなる状態である。大麻、アルコール、コカイン、ニコチン、覚醒剤など、さまざまな物質が薬物依存を引き起こしうるが、これらの物質の共通する作用として、中脳（主に腹側被蓋野）に存在するドーパミン神経を活性化することが知られている８）。
このドーパミン神経は、大脳辺縁系という情動に関連した領域や、高次脳機能をつかさどる大脳皮質の前頭前野に投射している（図４）９）。本来の役割として、食欲や性欲など自然な欲求の対象に反応し、そうした報酬が得られる行動を学習・強化すると考えられている。依存を引き起こす薬物はドーパミン神経に作用することで「報酬」として受けとめられ、強い欲求を引き起こすのである。
薬物依存の大きな問題は、薬物を止めて長期間がたっても、小さなきっかけで再発するリスクが高いことである。このことは脳に長期的な変化が生じていることを示唆している。その場所として最も重要だと考えられているのが、ドーパミン神経、大脳皮質、扁桃体、海馬からの入力が集まる側座核という領域である（図４）８）。薬物依存の再発へと向かわせる記憶が蓄えられているのは、主に大脳皮質から側座核へのシナプスだと考えられており、その可塑性のメカニズムとして、カンナビノイドによるシナプスの調節が確認されているのである１０）。
動物を使った薬物依存の再発の実験によると、カンナビノイドの阻害剤により再発が減ることが示された１１）。この詳細なメカニズムはまだ分かっていないが、この結果を応用して、カンナビノイドの阻害剤（Rimonabant）を禁煙の補助薬とする臨床治験（第３相）が世界で進行中であり、１０週間の禁煙率がプラセボに比べて約２倍となるという結果も報告されている１２）。
興味深いことに、統合失調症の病態に関わる神経回路も、薬物依存の回路と共通していることが知られている１３）。実際、統合失調症の治療に使われている薬はすべてドーパミンの阻害作用を持っており、また覚醒剤の大量使用により精神病状態に陥ることや、大麻の常用者において統合失調症の発症リスクが高いことからも、両者の関連性はうかがえる。
統合失調症は、脳の発達の微細な異常と環境要因との相互作用により発症すると考えられるようになってきている。その発症の機序として、側座核へのドーパミン神経とグルタミン酸作動性入力の相互作用が重要視されているが１４）１５）、そのメカニズムは十分、明らかになっていない。側座核と構造がよく似た線条体では、カンナビノイドがその橋渡しをすることが報告されており１６）、今後は側座核についても同様の研究の進展が望まれる。
強いストレスによって分泌中枢である脳下垂体の細胞死がおこることが実験で確かめられたようです、変化は脳下垂体だけで起こってのではないとおもいますが。
ラットが張られた浅い水に震えているというイメージが強く残ります。取り上げられているのは過労死と関連もあるからでしょうが、強いストレスが目に見える分かりやすい形だから、強く訴えてくるものがあるということも。
ラットをほとんど眠らせないようにして５日間活動させると、脳内にあってホルモン分泌にかかわる下垂体の細胞の１部が死んでしまうことを、大阪市立大の木山博資教授らが１６日までに実験で確かめた。
強いストレスが過剰なホルモン分泌を呼び、細胞が働きすぎて死んでしまうらしい。木山教授は「人間にも同じホルモン分泌細胞がある」と指摘。
木山教授らは、ラットが水を嫌うのに着目。浅い水を張った箱に入れて興奮状態にし、ほとんど眠れない状態で５日間放置した。すると脳下垂体の中央付近で特定のホルモンを分泌する組織のうち数％が細胞死を起こしていた。
もぐらたたきゲームで、素早いもぐらの動きに視線を合わせる眼球の動きに脳内のアミノ酸の一種が大きな役割を果たすことの研究結果を自然科学研究機構生理学研究所（愛知県岡崎市）の金田勝幸助教と群馬大などのグループが１６日までにまとめた。このアミノ酸は脳内で放出される神経伝達物質のガンマアミノ酪酸「ＧＡＢＡ（ギャバ）」で、神経細胞の活動を抑える働きで知られている。
自閉症も広汎性発達障害の中に入るのですが、広汎性発達障害の私なりの解釈は、発生分化からかかわる基本的な回路・物質が、生存・生殖に関係する広汎な脳の再構成にも関わり、その回路の偏りにより広い範囲に変調が生じてくること。
広汎性発達障害は胎児期・幼若期からの偏りによりますが、その脳の再構成は終生続き、老化による脳の変調もその発生分化にかかわる回路・物質がかかわることが多いのだと。
そして自閉症で思春期に以降に問題が深刻になることがあるのは、もともと性に関するホルモンもこの基本回路に関係し、ただ思春期前は性ホルモンが少なくその影響が少ないだけ。
その基本回路の脳の再構成に関連する一酸化窒素の産生に影響するとおもうPSD95が、まだ他で確認出来ていないので確定ではないかもしれませんが、下記のハンチントン病では『大脳皮質のニューロンに加えて基底核のGABA作動性、コリン作動性、エンケファリン作動性の中型有棘細胞があります。』ということで、生存の基本回路はこのあたりに影響するのだろうと。
GABAなどの抑制性神経がブレーキやアクセル（抑制の抑制の時）とすると、それを脳内麻薬でもあるエンケファリンなどのオピオイドが解除する、パルスを制御しているGABAなどを抑制して、サージとかバーストという一時に大量に抑制しているのもが解放される、基本の回路にはそんな仕組みももともと組み込まれている。
この脳内麻薬のオピオイド、ランナーズハイでも出る物質で、多すぎると離人感覚ともつながる物質、また信じられないくらいの増えているリストカットで分泌される物質でもあります。
この生存の基本回路の偏りを直すことで、抑制回路なども再構成で正常化していく、但しこの生存の基本回路が専門家の先生方にもまだ認知されていないため、サプリメントといえどもまだまだ使いにくいかもしれませんね、我が家の場合も理解ある先生でなければ、いろいろと試せてもいないかもしれません。
私にはとてもまともな検証は出来そうになく、研究の方も流れと制約のある中、将来をかけて目の前のことに取り組んでおられるので、まだまだこちらに目が向くには時間がかかるのかとも。
その症状は易刺激性やうつ状態とともに‘舞踏病’といわれる比較的速い不規則な不随意運動と情動不安が特徴で、HD患者の80%もの人々が発症後10〜15年以内に何らかの精神障害をきたしています[3]。
HDによって最も影響を受けると思われる神経細胞としては、大脳皮質のニューロンに加えて基底核のGABA作動性、コリン作動性、エンケファリン作動性の中型有棘細胞があります。死んだ細胞は次第にアストロサイトに置き換わり側脳室前角が拡大して錐体外路運動系への抑制シグナルが減少することにより[6]、不随意運動が起こります。
よってグルタミン酸レセプターのアンタゴニストはHDの研究、そしていずれはその治療にも役立つと考えられます。
ポリグルタミン伸長を含む変異型のハンチンチンはNMDA型・カイニン酸型のグルタミン酸レセプターとPSD-95（シナプス後肥厚部タンパク質-95）の結合を妨害することによりレセプターの過感受性とカルシウム流入の上昇をもたらし、多くのキナーゼ活性化を介して最終的にはアポトーシスに至る反応が生じると考えられます[11]。
一方最近の報告で、インスリン成長因子-1が変異型ハンチンチンにより特異的に誘導される神経死をセリン/スレオニンキナーゼAkt/PKBの活性化を介して阻害し、変異型ハンチンチンの核内封入体の形成を減少させるといわれています[19]。
記憶の良いタイプの自閉症の息子には痛覚過敏があり、それと関係しそうなのが下記、ここで起こることは発生から老化までの生存にかかわる基本回路でも起こることで、記憶などにも影響するところだと。
貪食細胞のミクログリア、BDNF（脳由来神経栄養因子）や過酸化水素による抑制性神経の興奮性への変化など注目しているところで、ここのフィブロネクチン（FN）がミクログリアへの影響も重要かと。
そしてここらに影響する一酸化窒素とスーパーオキシドとそれからできる毒性の強いペルオキシナイトライトなど、いろいろなところにも関係してくるところだとおもいますが。
FN を処置したミクログリアでは，P2X4 受容体介在性の細胞内カルシウム応答も増大し，機能的な受容体の発現も増加していることが示唆された．
末梢神経損傷後に活性化したミクログリアにおいて，P2X4 受容体が活性化し，神経因性疼痛を引き起こすという仮説には（21），ミクログリアがどのように脊髄後角ニューロンへ情報を伝えているのかという重要な課題に直面する．我々は，ATP で刺激したミクログリア細胞を脊髄くも膜下腔内へ投与し，アロディニアを発症したラットの脊髄スライス標本を用いて，脊髄第一層ニューロンの電気生理学的解析を行い，陰イオンに対する逆転電位が脱分極側へシフトし，抑制性伝達物質のGABA により脱分極が誘発されることを見出した（54）．
この現象は，2003 年に，Coull らが神経因性疼痛モデルラットで見出した現象（55）と酷似しており，ミクログリア由来因子が，GABA の神経興奮作用を引き起こしているのではという可能性が生まれた．ミクログリアが中枢神経系におけるサイトカイン，ケモカイン，さらには神経栄養因子の産生・遊離細胞であるという多くの報告から（29，30），ミクログリアから放出される液性因子を介している可能性がある．
さらに,最近の我々の知見から,ミクログリアの作用が神経傷害的となるか，神経保護的となるかは条件によって異なること，またその作用の違いには，少なくとも２群に分けられるミクログリア亜集団（サブタイプ）が深く関わっていることがわかってきた．今後は，脳病態時におけるミクログリアサブタイプの役割の違いを解明するとともに，サブタイプを区別して制御できる物質が開発できれば，ミクログリアが関わる脳虚血性・急性神経疾患および慢性の神経変性疾患の治療にも貢献できるのではないかと考えられる．
自閉症でキーの抑制性神経、その抑制性や逆に興奮性にもするのがBDNF（脳由来神経栄養因子）や活性酸素種の過酸化水素。このBDNFの多い少ないでタイプが分かれるのではということがありますが、それに連動する形で、活性酸素も解毒されると過酸化水素になるスーパーオキシドが多いタイプと少ないタイプとに分かれるのでは。
下記引用のスーパーオキシドの重要な役割、スーパーオキシドを解毒することも大事なのですが、それがスイッチになっている免疫、またトリプトファンの分解に影響することの例になると。
このトリプトファンが分解されキヌレニンになることで、トリプトファンのセロトニンへのルートとの分かれることになり、セロトニンルートへのトリプトファンの供給にも影響がでることになるとおもいます。
ダウン症の方、１０％ぐらいは自閉症スペクトラムの範囲に入るのではといわれる方もおられるますが、スーパーオキシドを解毒するＳＯＤを1.5倍もたれることによる過剰な過酸化水素の酸化ストレスと、スーパーオキシドのスイッチが入らないことが大きいのでは。
下記引用、スーパーオキシドの免疫系などへのスイッチとしての働きと、トリプトファンの分解とが繋がるのかどうか、違う働きを一緒にしているような気もしますが？
この臨界期のナゾの解明に取り組んでいた理研脳科学総合研究センター神経回路発達研究チームは、開始メカニズムを解く新たな知見を得ました。臨界期の開始は、神経細胞のある特定部位の抑制情報伝達がカギを握り、神経細胞膜に存在する抑制性受容体の数が多くても少なくても臨界期が始まらないことをマウスの実験で明らかにしたのです。以上のことから、抑制性受容体の数が適量であることが、臨界期に見られる神経回路の構築に重要な役割を果たしていることになります。
さらに、今回得た研究成果は、抑制性情報伝達の異常が引き起こすとされているてんかん発作、自閉症、統合失調症などに新しい知見をもたらし、今までにない治療方法の確立に貢献することになりそうです。
慢性肉芽腫症（CGD）では、食細胞がNADPHオキシダーゼ活性を欠き、スーパーオキシドを産生できないため、患者は細菌感染を繰り返しやすくなる。しかし、その詳しい機構やCGDで過剰な炎症が引き起こされる理由は明らかになっていない。遺伝子操作によって作製したCGDマウスに、子嚢菌の一種でCGD患者が感染することが多いAspergillus fumigatusを感染させた実験から、CGDではスーパーオキシドに依存してトリプトファンをキヌレニンに変換する反応に欠陥があり、抗菌耐性、炎症、およびT細胞恒常性に未知の単一の機構を介して異常が生じるという説が裏付けられた。この知見からすると、キヌレニンを用いた置換療法がCGD患者の病的な炎症や感染しやすさを制御する助けとなる可能性が考えられる。
自閉症とも、母性と社会性のオキシトシンが、幼若期には興奮性であるGABA神経を出産時には一時的に抑制性に変えることと関係し、何か影響があるのだろうと。
ダウン症の方にある大量の過酸化水素による酸化ストレス、その若くして老化の症状がでることと、この抑制性神経を弱めることと関係するのでは。
その過酸化水素を解毒するのが体内で最重要の抗酸化物質のグルタチオン、また抑制性の作用のあるタウリン、どちらも含硫のシステインの関連物質で、統合失調症にNACが効果がありそうなのもこの辺りの関係かと。
当研究室は、各種ストレスにより産生される活性酸素や一酸化窒素(NO)による細胞障害メカニズムの解明を目的とし、種々の検討をおこなっている。具体的にはNOが抗酸化酵素であるグルタチオンペルオキシダーゼを不活性化し、細胞障害に関与することや、膵β細胞や神経細胞にアポトーシスを起こすこと、血管平滑筋細胞においてNOは増殖因子の発現を誘導し、細胞保護に働くことなどを明らかにした。また、NOによる炎症を抑制するために、iNOS特異的な阻害剤の開発も行ってきた。
タウリンはヒトの体内などで胆汁の主要な成分である胆汁酸と結合（抱合）し、タウロコール酸などの形で存在する。消化作用を助けるほか、神経伝達物質としても作用する。白血球の一種である好中球が殺菌の際に放出する活性酸素や過酸化水素の放出（呼吸バースト）を抑える作用もある。
とりわけ軟体動物、特にタコ、イカはタウリンを多く含む。するめの表面に出る白い粉にはタウリンが凝縮されている。
グルタチオン (Glutathione, GSH) は細菌からヒトに至るまで普遍的に存在するペプチド性のチオールである。グルタチオンは細胞内の主要な抗酸化成分であり、また、毒物などを細胞外に排出することで、細胞を内的・外的な環境の変化から守る役割を果たしている。
自閉症の共通点は神経の再編成の変調で、その主な原因である抑制性神経を変調させるのにいくつかのタイプがあるのだとおもいます。
その神経の再編成は、発達期も障害回復期も同じ仕組みで、そのポイントが幼若期に興奮性で抑制性に変わるGABAやグリシン作動性の神経にあると。
記憶の消去に働く脱リン酸化酵素のカルシニューリンの活性化は、KCC2の脱リン酸化による内在化によるものかどうか？
脳発達の最終段階において、神経回路の広汎な再編成が観察される。この現象は主に遺伝子に組み込まれた情報にガイドされて形成された未熟回路の再構築によって、学習や記憶などの高次脳機能を含めた脳機能を発現できる成熟回路を形成する過程と考えられる。
この過程は既に脳として機能している回路の変化であるため、しばしば行動やリズムなどの個体としての脳機能の変化として表現される。この発達脳では、広汎に活性化される機能回路がまず形成され、その後、より細かな機能回路単位の絞込みが行われ、成熟した回路が完成する。これら多くの変化は、内外環境による神経回路活動に依存性のプロセスであり、高次脳機能においてはしばしば臨界期が存在する。
さらに、成熟した脳の障害後の回復期に、障害および関連領域において活動領域および回路の再編成が観察される。また、動物モデルにおいて、種々の障害後早期に、多くの未熟期に特有な回路特性が再現することが明らかになってきている。このことから再生回路の再編成においても、発達期と同様のプロセスが再現されることが示唆される。。
また、神経回路の再編成の理解のため、発達・障害時の機能回路変化の主要基盤であるGABA 機能とシナプス除去の制御メカニズムについて新たな見地が得られつつある。
tPAは血液の凝固線溶系ではとても有名なプロテアーゼですが、脳内でどんな役割があるかに興味を持っている研究者は非常に少ないです。まして、臨界期の可塑性についてtPAの研究をしているのは、国内外に当研究チームだけです。
２）抑制性神経伝達が引き金となって始まる臨界期において、tPAは機能の変化（機能的可塑性）と形の変化（形態的可塑性）の両方を誘導することがわかりました。研究チームはtPAは細胞外に拡散して細胞外の環境を変える司令塔だと考えています。tPAはタンパク質分解酵素の一種でプラスミンを増やします。この２つの活性プロテアーゼ（セリンプロテアーゼとプラスミン）により、細胞外の環境は急速に変化していくと考えられ（図８）、それらに分解される細胞外基質タンパクや細胞接着因子の新たな臨界期の候補要因が予想されます。
未熟脳および各種神経障害後にはＫＣＣ２の発現が低下し、ＧＡＢＡは脱分極応答をしめすことに近年注目が集められている。
海馬の NMDA 受容体の活性化反応は記憶するための最初のステップであるが、大脳皮質の記憶回路形成の分子機構も基本的に同じである。NMDA 受容体からのカルシウム流入に続いてシナプスの後部ではCaM キナーゼ II が活性化される。
GABA神経やタウリンなどの神経の抑制性に関するものの変調が土台にありそうだとおもっていましたが、タウリンとも関係する抑制性のグリシン、これの変調で、息子のアロディニアに近い痛覚、幼児期のつま先歩き、びっくりしやすいことなど説明が付きそうです。
記憶の良いタイプの自閉症である息子の場合は後者で、その中でも一酸化窒素により細胞外マトリクスのヘパラン硫酸の分解が多く暑がりのタイプ、ここが活性酸素などの具合で分解する細胞外マトリクスが変わるのが冷えるタイプかも。
近年は，初心に志していた神経回路の発達，特に発達後期における神経回路機能の再編成をメインテーマに，神経回路や受容体─イオンチャネルの発達期における可塑的変化，神経活動による調節や関連する制御因子の解明の研究を電気生理学的手法を中心に行っています．
特に，未熟期において興奮性であるGABA ・グリシン作動系が発達とともに抑制性としての機能を獲得する機構と制御因子についても研究を行っています．また，synapse elimination や受容体変化に加えて，近年伝達物質自体が発達スイッチするという神経回路発達の新しいメカニズムを捉え，その制御機構について調べています．
近年，再生は発達を繰り返すという仮説のもと各種障害後の回復期に各種未熟期機能が再出現する機序も注目し，研究に明け暮れています．
いずれにしても，グリシン作動性抑制系は痛覚伝導制御に重要な役割を果たしており，GlyTs 阻害薬は炎症や神経障害で惹起される抑制性神経制御の消失を抑制あるいは逆転させることができた．このことは様々な原因でおこる疼痛に普遍的に有効な可能性を秘めた，今までの鎮痛薬とは全く異なった作用機序を有する新しい治療薬開発の可能性を示すものである．
グリシンやGABAA 受容体はCl −透過性のイオンチャネルを構成しており，グリシンの結合によりチャネルが開口してCl −が細胞内に流入し，過分極を引き起こして細胞の興奮性を抑制する．哺乳動物の発達過程初期の神経細胞ではCl −ポンプの発現が低く，細胞内Cl −濃度が高く維持されており，この様な状態で受容体が刺激されると，Cl −が細胞外に流出して脱分極し，細胞が刺激される（図1C）．幼若期の抑制性神経作動性の興奮作用は神経細胞の分化・成長・軸索伸長・シナプス形成等神経回路の形成，成熟に必要なステップであるとされている（34，35）．従って，神経が損傷あるいは切断されると，その再生や修復の過程でグリシン神経やGABA 神経が興奮系として機能する時期があると考えられる．
BDNF の由来については不明であるが慢性炎症や神経損傷の初期に脊髄後根神経節で合成され，中枢枝終末から遊離されるとの報告もある．BDNF は種々の病態において異なった発現調節を受けることが明らかになってきている（41）．これら機能分子の時間的，空間的な発現制御や分子間相互作用の解明は神経因性疼痛のメカニズムだけでなく感覚神経の再生や修復のメカニズムを知るうえで重要な意味を持つものと思われる．
タウリンとGABA(A)受容体の関係、とりさんからコメントで教えていただき調べてみると、サプリメントとして自閉症スペクトラムに効果がありそうな物質でもあり、ひょっとするとその本質にも関係する物質かもしれないと思いはじめました。
このタウリン、初乳にも多く含まれる成分で、てんかんやこむら返りなどを抑制する効果もあるようで、逆にここらの変調により自閉症に多いてんかんやつま先歩きが起こっている可能性もあるとおもいます。
スペクトラムの息子のような暑がりのタイプにはウコンがいいとおもっていますが、冷えるタイプには何かとおもい探しているところですが、このタウリンはどちらのタイプにも効果があるのではとおもいます。
他の期待出来そうなものとして、過酸化水素を解毒するグルタチオンの前駆物質のNACがあり、この統合失調症の効果も、結局GABA神経に繋がっているのではとおもいます。
タウリンはヒトの体内などで胆汁の主要な成分である胆汁酸と結合（抱合）し、タウロコール酸などの形で存在する。消化作用を助けるほか、神経伝達物質としても作用する。白血球の一種である好中球が殺菌の際に放出する活性酸素や過酸化水素の放出（呼吸バースト）を抑える作用もある。哺乳類においては肝臓、肺、筋肉などに分布する。とりわけ軟体動物、特にタコ、イカはタウリンを多く含む。するめの表面に出る白い粉にはタウリンが凝縮されている。
ネコはタウリンを合成する酵素を持っていないため、ネコにとっての重要な栄養素といえる。このためキャットフードにはタウリンの含有量を明記したものが多い。ネコではタウリンの欠乏により拡張型心筋症が生じる。ただし、ヒト、トリ、ネズミなどは体内で合成できる。ヒトの生体内ではアミノ酸のシステインから合成される。
日本では合成品は医薬品扱いとされ、主に医薬部外品を含むドリンク剤の主成分に使われる。有名なものに大正製薬のリポビタンD、大鵬薬品工業のチオビタドリンクなどがある。中国ではドライシロップが小児向けの風邪の初期症状を抑える薬として使用されている。
また、脳表の接線方向にスライス標本を作成し、大脳皮質神経回路構築過程の大脳皮質辺縁帯を平面的に伝播する興奮を膜電位イメージングで可視化することに成功した。驚くべきことに、成熟動物の興奮性伝達物質であるグルタミン酸は全く関与しておらず、本来は抑制性伝達物質であるはずのGABA、さらにこれまではシナプス伝達への影響は全く考えられていなかったタウリンが興奮の伝播を担っていた。
さらに、大脳辺縁系の海馬スライス内の単一神経細胞において、パッチクランプによる膜電位記録とパッチ電極から注入したCl-感受性蛍光色素MEQによるCl-イメージングの同時測定に世界で初めて成功した。これによって、テタヌス刺激中のGABAA受容体チャネルからのCl-流入による細胞内Cl-蓄積がテタヌス後脱分極と後発射の間も持続していることを示し、[Cl-]i上昇によるGABA逆転電位の上昇がGABA作用の抑制から興奮への逆転の引き金であることを証明し、以前から続いていたGABA作動性シナプス伝達の逆転メカニズムの論争に決着を付けた。
細胞内のCl-濃度が、神経伝達の興奮性と抑制性とを制御して、細胞の出力結果に大きな影響を与える事実は、脳の機能を考える上で新しい視点を与えるものであり、過剰な興奮性を内包するてんかんや統合失調症を解明する糸口となる可能性がある。
未熟脳および各種神経障害後にはＫＣＣ２の発現が低下し、ＧＡＢＡは脱分極応答をしめすことに近年注目が集められている。
この結果、ＧＡＢＡは障害培養神経細胞に脱分極を惹起し、細胞死を促進することが判明した。脱リン酸化酵素阻害剤によって、ストレスによる初期（蛋白発現減少以前）の細胞死は優位に抑制された。また、ＫＣＣ２を強制発現した神経細胞においては、早期および後期いずれの時期においても優位にＧＡＢＡによる細胞死を抑制した。これらの結果から、種々の神経障害によって脱燐酸化によるＫＣＣ２の細胞内在化、その後の蛋白発現自体の消失によってＧＡＢＡは細胞脱分極―細胞死を惹起することが判明した。
幼若期には興奮性ですが、GABA神経は脳内の代表的な抑制性神経で、その抑制性とオキシトシンが出産時だけでなく関係すると考えるといろいろ納得出来るような。
母性や社会性のオキシトシンと対なのが父性、攻撃性や不安とも関係する抗利尿ホルモンのバゾプレッシン、こちらは抑制性を弱め脳を興奮度を上げるのでは。
母体から分泌されるオキシトシンは出産時の胎児の脳内GABA作動性神経伝達を興奮性から抑制性に一時的に切り替える
胎児のニューロンを出産に備えさせるために、母体と胎児の間で行われるシグナル伝達のメカニズムについて報告する。未熟なニューロンでは、γ‐アミノ酪酸（GABA）が主要な興奮性神経伝達物質として機能している。今回われわれは、出産前の短時間の間、細胞内の塩化物イオン濃度が一過性に減少し、GABA作動性ニューロンが興奮性から抑制性に切り替わることを見出した。このような現象は、母体から分泌され分娩に不可欠なホルモンであるオキシトシンによって惹起された。In vivoで、出産前にオキシトシン受容体アンタゴニストを投与すると、胎児ニューロンにおけるGABA作用の切り換えは阻害され、酸素欠乏症状がより悪化した。したがって、母体から分泌されるオキシトシンは胎児のニューロンを抑制し、出産時の損傷に対する抵抗性を増強すると考えられる。
本発見の展望 CD38分子の機能低下がオキシトシン分泌を低下させマウスの社会行動異常を生じ、機能回復によりその行動異常の改善を証明した。したがって、ヒトでも、CD38が自閉症を含む発達障害者の社会行動異常の原因の一つであることが十分考えられる。
エストロゲンが細胞の成育を促しNKCC1 の発現を抑えればアポトーシスは抑制される［59］．GABAA 受容体β3サブユニットの遺伝子をノックアウトしたマウスで視床下部腹内側核の体積が増加した［60］のはGABA 作用の遮断によるアポトーシスの阻止によるとも解釈できる．ただし，胎生13 日には腹内側核をとりまく部位でGABA の合成が起っているのに対し，腹内側核にGABA 陽性細胞が現れるのは出生時であること，野生型マウスではこの核の外側腹部に局在が限られるエストロゲン受容体α陽性ニューロンの分布がノックアウトマウスでは広く分散することに基づき，GABA がニューロンの移動を調節する可能性も提唱されている［ 6 0 ］．
このGABA神経の興奮性と脳の臨界期が関係し、自閉症スペクトラムにありそうな臨界期があるものの変調にも関係してくるのではと。
また、自閉症の人の３０％ぐらいおこるてんかんや過剰シナプスの除去の変調にも、この抑制性の神経が興奮性に振れることと関係するかも。
神経細胞特異的カリウムークロール共役担体（ＫＣＣ２）は神経細胞内Ｃｌ-濃度の恒常性を保つ重要分子であり、Ｃｌチャネルを開く抑制性伝達物質であるＧＡＢＡおよびグリシン応答を規定している。
未熟脳および各種神経障害後にはＫＣＣ２の発現が低下し、ＧＡＢＡは脱分極応答をしめすことに近年注目が集められている。特に障害後には急速なＫＣＣ２の機能低下が起こり、蛋白発現以外の機能制御の存在が示唆されていた。今回、培養海馬神経細胞を用いて、種々の神経細胞ストレス（過酸化酸素〈注、過酸化水素？〉、BDNF, 過剰興奮）によって、蛋白およびmRNAの低下消失に先行してＫＣＣ２の脱リン酸化が起こることが判明した。この変化に伴い、細胞内Ｃｌ-濃度は２段階（１時間以内、６時間以降）で増加をしめすことが判明した。障害後の脱リン酸化はＫＣＣ２の細胞膜発現を減少させることが判明した。この結果、ＧＡＢＡは障害培養神経細胞に脱分極を惹起し、細胞死を促進することが判明した。脱リン酸化酵素阻害剤によって、ストレスによる初期（蛋白発現減少以前）の細胞死は優位に抑制された。また、ＫＣＣ２を強制発現した神経細胞においては、早期および後期いずれの時期においても優位にＧＡＢＡによる細胞死を抑制した。これらの結果から、種々の神経障害によって脱燐酸化によるＫＣＣ２の細胞内在化、その後の蛋白発現自体の消失によってＧＡＢＡは細胞脱分極―細胞死を惹起することが判明した。
脳の性分化の時期にステロイドホルモンがその受容体と結合して作用することが重要であるという認識は一致しているが、ステロイドホルモンがどのような機構で分化に関与しているかについてはいろいろな検討がなされている。これらの中で、McCarthyらは、脳内抑制性アミノ酸であるガンマアミノ酪酸（GABA)が中間物として重要な役割を果たしていることを示唆する結果を得た。
彼女らによれば、GABAは新生仔期の脳内では興奮性に働くという。抑制性から興奮性への転換はラットの生後６日令から１０日令の間に完了するという。この時期はちょうどラットの脳の性分化が決定する時期に当たる。この場合は臨界期の体内エストロゲンレベルが高いとGABA生産が増大し、細胞膜上のGABAA受容体のCｌ-イオンを細胞外に放出し膜を脱分極化するように働く。Cl-が細胞外に出ることによって入れ代わりにCa++の細胞内取込が促進し、CREB kinaseが働いてCREBのリン酸化が促進し、CREBの活性化によってタンパク合成が盛んになり、結果として構造タンパクなどの合成が促進され、雄型の脳形成に働く。
GSK3β、PDS95、nNOSなどの結合により産生が調節される一酸化窒素、グリア細胞などからのスーパーオキシドなどの活性酸素、これらのバランスで分解を調節される細胞外マトリクスのヘパラン硫酸、でそこからまたGSK3βのオンオフにフィードバックされるのが生殖・生存の基本回路で、ここのヘパラン硫酸の分解の過剰過少になるような偏りが自閉症スペクトラムなのだとおもいます。
そして、この基本回路が臨界期にも関係し、自閉症スペクトラムの症状を生む偏りの原因によってはいろいろな臨界期を持つものも変調する。
脳の性差を生む変化も周産期頃に臨界期があるもの、アスペルガーの人に自分の性に違和感を感じる人が多そうなのも、その辺からくるものなのでは。
研究のねらい 細胞が外界から様々なリガンド刺激を受け細胞内に情報を伝達する仕組みは、各リガンド特異的受容体の活性化とその下流分子のリン酸化リレーとして明らかにされてきている。その中で、シグナルの多様化を作り出す一つの分子機構にEGF受容体(EGFR)のトランス活性化がある。
これまでの我々の実験結果は、細胞増殖は増殖因子-受容体シグナルによる増殖アクセル機能と並行して、増殖ブレ−キ解除の機構が作動することを示しており、これによりスムースな細胞周期の進行がもたらされると考えられる。しかし、このブレ−キ解除の分子機構は全くと言っていい程不明のままである。本研究では膜型増殖因子が持つ増殖アクセル機能と増殖ブレ−キ解除の巧妙な分子機構を明らかにし、細胞増殖分子機構の新たな概念を創出することを研究のねらいとした。
エストロゲン標的器官の腫瘍化には成長因子やその受容体、そしてエストロゲン受容体の関与が示唆されている。しかし多くは細胞レベルでの研究によっているため、それぞれの因子の関係を関連づけることはできていなかった。本実験では、マウス新生仔エストロゲン投与モデルを用いて、生体の組織レベルでの研究を行うことによって、成長因子→受容体チロシンキナーゼの活性化→エストロゲン受容体のリン酸化→成長因子の発現→…という、成長因子とエストロゲン受容体のアクチベーションループ構造が、エストロゲン非依存の細胞増殖・分化に重要であることを明らかにした。
生殖器官の細胞増殖・分化には、エストロゲンと成長因子のクロストークが存在する事が知られている。間質を介する上皮細胞増殖・分化の既存概念とは異なり、女性ホルモン受容体（ER）による成長因子（EGF）発現、EGF受容体リン酸化・細胞内情報伝達系の活性化、ERのリン酸化による成長因子の発現、という活性化ループが存在する事を明らかにした。間質組織由来因子に依存せず上皮組織内で完結しており、エストロゲン非依存的な異常な細胞増殖の原因は上皮・間質相互作用の破綻である事が示唆された。
外因性エストロゲン刺激に対する臨界期は器官によって異なる事、同一器官でも形態学的異常毎に臨界期が異なる事、遺伝子発現パターン解析で臨界期を評価出来る事、を明らかにした。エストロゲン応答遺伝子の発現は、組織の発達時期に応じて変化しており、マウスでは生後５日目前後で、新生仔型と成熟型に分れる事を明らかにした。
ROSを下げすぎるのも問題がでるなとおもったのは、サプリメントで広い活性酸素種を解毒する白金ナノコロイドの連用で何人かの女性にでた肌や関節のトラブル、たぶんROSの解毒しすぎで表皮創傷治癒などの抑制になったのかと。
ダウン症の人に心臓の問題があることが多いのは、ROSの解毒するSODの染色体が多いため、その影響がでているのでは？
GSK3βが要で発生分化にもかかわる基本回路を、生存の大事なところにアレンジして使っているとおもいますが、その上流のTLR4からの信号も、その下流の一酸化窒素に分解されるヘパラン硫酸、そしてこのHB-EGFも。
そしてこのヘパラン硫酸の分解が過剰過少のどちらかに振れているのが自閉症スペクトラムで、その状態により脳の再構成も影響されるのではとおもいます。
記憶がよくて暑がりのタイプの息子に飲ませて良い感触を得ている抗酸化作用とiNOSの抑制のウコン、スペクトラムで暑がりの人には向いていて、そこの過剰を抑えることで予後にも響いてくるのではとおもいます。
このように、今まで調べた限りでは、HB-EGFが増殖を促進するような生理的過程は見出されておりません。もしかすると（現時点ではまだ言い過ぎかもしれませんが）、HB-EGFは普段は「増殖因子としては働かないよう」に何らかのしくみが働いていて、癌などの病変によってこのしくみがこわれて、病気の時にはHB-EGFが「増殖因子」として暴走するようになるのかもしれません。このしくみのひとつが、HB-EGFの細胞外マトリックスHSPGとの相互作用の中にあるのではないか、と現在私はにらんでいます（後述）。
ROSは細胞内小器官を傷害し、直接アポトーシスへと向かうASK-1, JNK, p38MAPKなどのシグナルを活性化する。そこで各細胞内小器官は独自のアンチオキシダントを具備している。例えば、核のアンチオキシダントと核の酸化ストレスはアポトーシスシグナルを調節しており、小胞体も酸化ストレスによって本来のタンパク質の合成と品質管理に対するストレスとして独自の反応を示す。
グルタチオン(GSH)は分子量307のトリペプチドで細胞内の非タンパク性硫黄の90％以上を占める。あらゆる細胞内に高濃度（1mM以上）に存在して、多彩な生理的機能を有している。GSHの代謝は合成と細胞外への輸送によってコントロールされている。
一方、ROSはレドックスを働かせる起点となり、細胞内情報伝達の活性化を引き起こすことで抗アポトーシス作用を示す。レドックスは細胞機能全般の制御に関連する重要な仕組みである。転写因子による遺伝子発現は、転写因子タンパクのDNA結合を制御するレドックスが調節している。情報伝達に働く多くのキナーゼはmRNAの発現、タンパクの発現と、翻訳後の酵素活性の修飾で制御されるが、酵素活性の制御はレドックスによってなされる。具体的には、キナーゼの活性中心に存在するシステインのSH基の状態によって活性型か不活性型かに調節されている。レドックス制御に関連するのは、グルタチオン(GSH)とチオレドキシン(TRX)などである。
そのヘパラン硫酸と関係ありそうなHB-EGF（ヘパリン結合性EGF様増殖因子）をノックアウトしたマウスが統合失調症様の病態を示すようで、自閉症にも関係してるのだろうとおもいます。
本マウスは統合失調症様の病態を示すが、陰性症状並びに陽性症状ともに併せ持ったモデルであり、この様なモデルは見当たらない。
. 本マウスは統合失調症の仮説であるドパミン仮説、グルタミン酸仮説、神経発達障害仮説全てに該当する。
1. 研究の概要 神経栄養因子は、神経細胞の一生を通じて、前駆細胞の増殖、分化、発達、神経伝達、細胞死などを制御している重要な分子群である。これまで多様な神経栄養因子の生理活性のうち、特に神経発達過程におけるその活性と生理機能について我々は研究を重ねてきた。前駆細胞から生み出された直後の神経細胞は未熟で、神経伝達物質はもちろんのこと、機能的なシナプスなどもっていない。その成長過程で神経栄養性因子などを介して選択的に獲得されると考えられる。多くの神経栄養因子のうち脳由来神経栄養因子（BDNF）や上皮成長因子（EGF）には、GABA作動性抑制ニューロンやドパミン作動性神経の発達を調節することが報告されていた。従って、これら因子の脳内シグナル異常が、脳発達やシナプス可塑性が障害されている統合失調症などの精神疾患に関与するであろうと考えている。この仮説に基づき神経栄養因子シグナル阻害剤が精神病治療薬として応用できるかを、種々の動物モデルで検討した。
2. 成果の概要 1)EGF投与、2)イボテン酸による海馬障害、3)polyI:C-RNA投与で得られた各種の統合失調症動物モデルを用いて、これらモデルにおける上皮成長因子シグナルの関与を、上皮成長因子受容体の活性阻害剤の脳室内投与でのプレパルスインヒビションの改善効果を指標に評価、比較してみた。従来の方法にのっとりラットに対し1)EGF皮下投与、2)イボテン酸による海馬障害を生後の新生仔期に実施し、3)polyI:C-RNA投与を妊娠後期ラットに行った。子どもの成長後2ヶ月齢においてプレパルスインヒビションの反応を計測したところ、有意な障害が観察された。これら3種類の統合失調症モデル動物に上皮成長因子受容体の活性阻害剤を脳室内に持続投与した場合、投薬前後の比較もしくはコントロール投薬群との比較の結果、EGF投与モデルとイボテン酸による海馬障害モデルにおいて顕著なプレパルスインヒビションの改善効果を見た。
これらの結果は、上皮成長因子受容体の活性阻害剤が複数の統合失調症モデルの認知行動改善に有効であることを示している。
3. まとめ 脳研病理学分野やリソースセンターとの先行共同研究によると、上皮成長因子受容体(EGFR)が、統合失調症の患者さん脳で上昇していることがわかっている。この事実は、今回の当該受容体の阻害剤が一部の統合失調症様モデルの認知行動異常の改善に有効であることも合致する。今後、上皮成長因子受容体の活性阻害剤の脳血液関門通過性、ならびに副作用を制御することで、新規抗精神病薬の開発のきっかけとなることを望むものである。
私たちや他の研究グループらによって、主に培養細胞を使った研究から、HB-EGFはいろんな「働き方」をしているということがわかってきています。この「働き方」というのには、以下のような様式が知られています（図１参照）。
脊髄で強い発痛物質としてあげられていたのが一酸化窒素とアデノシン、一酸化窒素に注目してきましたが、たぶん睡眠導入物質のアデノシンもGSK3βを含む基本回路の構成に必須の働きをしている物質で、いづれはもう少し考えないととおもっています。
で、そのアデノシンの分解酵素が、アデノシンをイノシンに変えることでその性質も変えるＲＮＡ編集し、それにより、記憶の長期増強にも中心的な働きをするＡＭＰＡ受容体は通常はＲＮＡ編集を受けカルシウムの不透過になるようです。
分解酵素のタイプがどうなのかはまだよく分かっていませんが、そのアデノシンの分解酵素を生まれつき持たないためにＡＤＡ（アデノシン・デアミナーゼ）欠損症というリンパ球が減ってしまう免疫不全の難病をもつお子さんに自閉症が合併する、その自閉症の症状が出る原因を以前から考えているのですが、このＡＭＰＡ受容体のカルシウム透過性の変化が関係しているかも。
ＡＭＰＡ受容体のカルシウム透過性の変調により、ＡＬＳでは細胞死が起こらないところで細胞死が起こるのかもしれませんが、逆に細胞死が起こるところで細胞死が起こらない場合があるかも。
細胞内異常タンパク質の蓄積がタンパク質分解経路の抑制、ならびに小胞体ストレスを誘導することを以前の研究により明らかにしていることから、異常タンパク質蓄積の一例として、家族性ALS の原因の一つである変異型SOD1 タンパク質を用いてユビキチンプロテアソームと小胞体ストレスに対する影響を検討し、さらに変異型SOD1 結合タンパク質のスクリーニングにより、その分子標的・メカニズムを解明した。
すなわち、変異型SOD1 を運動神経細胞に発現させることにより、小胞体ストレスが惹起されることを明らかにした。
関節リウマチでは関節内のアデノシン分解酵素（アデノシン・デアミナーゼ；ADA）により、内因性抗リウマチ物質のアデノシンが分解され、関節炎が持続していることから、ADA阻害薬を投与することによりリウマチ関節炎の抑制、関節障害の改善を図ります。
これまでリウマチ関節の関節液中ADA活性が高いことは知られていましたが、その病的意義は明らかでは有りませんでした。私たちは、リウマチ関節の炎症性滑膜細胞がADAを多量に産生し、それによってアデノシンが分解され関節炎の持続につながることを明らかにしました。すなわちADA阻害薬により内因性抗リウマチ物質であるアデノシンを炎症局所で維持することにより、生体が本来持っている抗リウマチ作用を引き出し、身体に優しいリウマチ治療を行います。
頭尾のシグナルであるアクチビンと同じファミリーであるBMPが牛乳の宣伝にでてくるように骨形成に、分節のシグナルに関係しGSK3βの下流のNotchがアレルギーに。
その要の１つであるGSK3β（グリコーゲン合成リン酸化酵素3β）には名前の由来にかかわるインスリンが、そしてエストロゲンや成長ホルモンがインスリン様成長因子-1（IGF-1）を通じ、ASK1などからの酸化ストレスがAktという経路で、また細胞内へのカルシウム流入に影響されるカルシニューリンやNFATとの相互作用、一酸化窒素の産生の調節を受ける細胞外マトリクス経由のフィードバックにより、エネルギーや種の保存、個体の生存などが統合される。
自閉症は、その基本回路に何らかの原因により、脳のネットワークに偏りがでてしまう障害で、両端の偏りを含む症候群なのだとおもいます。
脳ということですと、一つは神経ネットワークづくりという回路の問題です。記憶の問題や脳の中における言語中枢、それからアルツハイマーの病気とか、脳といっても一元的ではなくて、いろいろなアプローチがあるわけです。我々の拠点では、酒井先生を中心として言語中枢を新しく見つけました。人はどこで言葉を認識し、どういう言葉を認識するかという研究も行いました。記憶でいえば、私たち自身はアクチビンという蛋白質で細胞の分化を制御しているのですが、実は記憶にもアクチビンという蛋白質が関与することが分かってきました。初期の発生を研究している私たちにとってみれば、今まで記憶に関しては神経学者がやっていて、全く別の世界のことだと思っていました。ところが、実際にはいろいろよく見て、別のところで同じ分子を使っていたということになれば、生物が一つの物質を場所と時間によって全く違った機能を持たせるということが分かります。記憶が人間にとって最も重要な一つの精神構造であるとするならば、そしてそういうものまでもアクチビンという蛋白質が関与しているのであれば、我々としてはある意味では新しい見方が出てきます。川戸先生が行っているのですが、記憶をつかさどる脳の部位である海馬にアクチビンを投与することによって、神経の枝が非常によく増え、記憶と言われている枝が非常によく増えるということを、彼らが開発したマウスを使った独特の方法で調べることができたのです。何を起こせば記憶がよくなるかといったときに、一つは海馬の枝、つまり神経細胞を伸ばしていくことであるということが分かれば、これからは学習とは一体どういうことかといったときに、枝の出方がどうなっているかを見ればいいわけです。
２．脳神経シナプスで局所的に合成されるニューロステロイドが記憶学習モジュレーションする機構を海馬で解析。高次脳機能においては、女性・男性ホルモンは性ホルモンではなく（雄の脳も女性ホルモンを合成する）、ニューロステロイドの代表であり、神経モジュレーター・神経成長因子として働き、精神現象を規定している。これらは抑うつ症やアルツハイマー症を治す効果がある。ストレスステロイドは精神抑うつ症の要因である。ＫＯマウスや遺伝子改変マウスを用いた解析も行っている。更に、アクチビン（性ホルモンだが、脳でも作られる）環境ホルモン（合成女性ホルモン）が、急性的に海馬の記憶学習を撹乱することを見出し、その分子機構も解析している。以上の研究から神経内分泌学を革新し神経シナプス分泌学を提唱している。
2.1 動物の背腹、頭尾はどのように決まるのかほとんどの動物は頭尾、背腹、左右の３つの体軸をもつ。アフリカツメガエルの胚発生における体軸形成は、オーガナイザーと呼ばれる領域に依存している。オーガナイザーは背側中胚葉や神経形成に必須の領域であり、我々はすでに胚の腹側では細胞増殖因子BMP の働きによってその形成や作用が抑制されていることを明らかにしてきた。
個体発生の過程では均一な細胞集団が細胞分化によって徐々に異なる性質をもった細胞集団に区画化されていく。この「パターン形成」には細胞間相互作用が必須であり、細胞増殖因子が中心的な役割を担っていることが明らかにされてきた。とくにBMP、アクチビン、ノーダルに代表されるTGF-βスーパーファミリーに属する細胞増殖因子は初期発生における体軸形成といった基本的なボディープランの確立から器官形成までパターン形成に必須の役割を担っていることが知られている。
すべての脊椎動物の体には、脊椎骨や肋骨などに代表されるように、からだの前後軸に沿って分節と呼ばれる組織の規則正しい繰り返し構造が認められる。
これまでに、形態的境界の形成には、隣接する細胞同士の相互作用が重要であることなどを見いだし、この境界形成の誘導シグナルを"セグメンター"と名付けた。また、セグメンターがNotch シグナルを介してその活性を発揮していることを見いだした。
アクチビン遺伝子が少なくとも脳で過剰発現され、かつ、少なくとも活動量の上昇、情動性の異常、情報処理機構の異常、および学習記憶の異常のいずれかの表現型を有する継代可能な非ヒト動物、またはその子孫。
少なくとも脳で活性化されるプロモーターの制御下におかれたアクチビン遺伝子が導入され、かつ、継代可能であることを特徴とする非ヒト動物、またはその子孫。
アクチビンが関与する精神疾患がそう病、うつ病、そううつ病、多動性障害、自閉症、統合失調症、または外傷後ストレス障害である請求項１０〜１２のいずれかに記載の方法。
アクチビンが関与する記憶障害が学習記憶障害、老化に伴う記憶障害、脳血管障害に伴う記憶障害、認知症に伴う記憶障害、パーキンソン病に伴う記憶障害、またはうつ病に伴う記憶障害である請求項１０〜１２のいずれかに記載の方法。
追いかけていたGSK3βから一酸化窒素の産生の調節、これは発生分化から老化までに関係する基本回路の一部で、発生のところで免疫のシグナルが使われ、順序から見ると、この基本回路をアレンジして、免疫、性、記憶、闘争反応など、生存、種の保存などの大事なところで使われています。
周産期に臨界期がある男女の脳の構造もこの基本回路に関係しますが、女性は思春期にオンと周期的にオン、オフ、男性は周期性はつぶして思春期以降にはいつでもオン、種の反映・生き残りのための巧みなエネルギーの戦略があるようにおもえますが、この男女の違いを作る仕組み、たぶん同じく基本回路をつかうと免疫の仕組みと似ているような。
この基本回路、平常時に働き、生存にかかわる時に働かなくなる仕組みが組み込まれ、生存にかかわるのと同じ状態に回路の変調やエネルギーの関係で働きにくくなると働かなくなる、そんな状態が自閉症、また統合失調症やハンチントン病やその他の多くの疾患や精神障害だと。
この基本回路の、一酸化窒素や活性酸素に分解調節される細胞外マトリクスのヘパラン硫酸に調節されるアクチビン、発生段階では濃度依存的に諸器官を形成する物質で、過剰過少どちらでも神経管の形成が阻害されそうで、それが易刺激性の過敏な状態を作っているのでは。
自閉症や統合失調症などが難しいのは、この過剰過少があることで両端どちらも含まれることと、その過剰過少が一酸化窒素と活性酸素のバランスの少しの違いで反転してしまうことなのかと。
で、キーはアクチビンの状態なのだとおもいますが、そのアクチビンの状態を反映しているのが漢方の熱証寒証で、暑がり寒がりが分かりやすいその外への現れかと。
ハンチントン病とアクチビンの関係、『さらにハンチントン病や脳虚血のモデル動物にアクチビン A を脳室内投与すると有意に病状が改善されるとする報告もある。』とすでに引用したものの中にありました。
たぶん、アクチビンが不足し、シート状の組織を管状にできないため、神経の軸索が伸びないために『症状は易刺激性やうつ状態とともに‘舞踏病’といわれる比較的速い不規則な不随意運動と情動不安が特徴』ということに。息子にもあるチックも同じことなのでは。
そして自閉症スペクトラムでは、どちらもヘパラン硫酸に調節されるシート形成のVEGFか管形成のアクチビンの不足により『最も影響を受けると思われる神経細胞としては、大脳皮質のニューロンに加えて基底核のGABA作動性、コリン作動性、エンケファリン作動性の中型有棘細胞』となる。
自閉症は、認知の問題だけでなくエンケファリンが性と摂食にも関係する闘争逃走反応の中脳中心灰白質に働くことで分かるように抑制系にも問題が出てきやすい障害だと。
ヘパラン硫酸の分解は、神経細胞内の一酸化窒素と分解する細胞外マトリクスを決めるグリア細胞からの活性酸素のスーパーオキシドの影響が大きいとおもいますので、そこに目を向けるべきなので、自閉症もハンチントン病と似た構造なら、一時期だけにダメージ受ける疾患ではないとおもいますし、そこへのケアーが必要なのでは。
一方、フォリスタチンはインヒビンやアクチビンと異なり一本鎖の糖タンパク質であり、その後の研究によりアクチビン結合タンパク質であることが明らかにされ、アクチビンの作用調節因子としての作用が注目を集めている8）。ここでは、アクチビン作用の多様性とフォリスタチンによるその制御機構をまとめた。
逆に、成長ホルモン、プロラクチン、コルチコトロピンなどの他の下垂体ホルモンの分泌はアクチビンにより抑制されると報告されている。
脳・神経系での働きに注目すべきデータが蓄積されつつある。これまでに、ある種の神経細胞の生存維持、毛様体神経節細胞の分化誘導などの作用が報告されていた。ところが、最近になって、ラットへのカイニン酸の投与によっててんかんを誘導すると海馬にBA mRNA が一過性に高まる。また、海馬に電気刺激を加え長期記憶を惹起すると、同様にBA mRNA の発現が海馬に認められている。さらにハンチントン病や脳虚血のモデル動物にアクチビン A を脳室内投与すると有意に病状が改善されるとする報告もある。
このような結果は、アクチビンとその細胞内シグナル伝達系が神経回路網形成に深く関わりを持っていることを示唆しているアクチビンはランゲルハンス島細胞からのインスリンの分泌を促進する。
また、ラット頭頂骨由来細胞の増殖を促進することやプロリンのコラーゲンへの取り込みを促進することなどからBMPとともに骨の形成に関与していると考えられる。
アクチビンのシグナルは2 種類のアクチビン受容体 I 型及び II 型を介して細胞内へ伝えられる。いずれもセリン/スレオニンキナーゼ型受容体である。アクチビンが恒常的にリン酸化されたII 型受容体に結合した後、この複合体と I 型受容体が会合し膜上で四量体を形成する。そのことにより I 型受容体の膜直下の GS 領域がリン酸化される。
このリン酸化により細胞内情報伝達分子である Smad のリン酸化カスケードが惹起され、アクチビンのシグナルが核まで伝達されることになる。Smad分子群の中にはシグナル伝達に対して抑制的に働くものもある。こうしたアクチビンのシグナル伝達系をフォリスタチンは細胞の外で遮断することにより、アクチビンの多彩な作用を阻害する（図4）。
その結果、アクチビンの II 型受容体への結合によって惹起される細胞内リン酸化カスケード応答反応が、FS-288によりより効果的に抑制されるものと考えられる。
アクチビンの多彩な作用発現に対して、その調節因子であるフォリスタチンもやはり多様な分子種を準備して厳密にアクチビンの働きを監視する機構が必要であるものと考えられる。アクチビンは貧血症や骨粗鬆症への治療応用が考えられている。最近、ハンチントン病に有効であるとの報告もある。他方、フォリスタチンは慢性肝炎、慢性腎炎、進行性固型癌などの患者で高値を示すことが認められている。
結局、ハンチントン舞踏病は、一酸化窒素が分解調節するヘパラン硫酸が調節するアクチビンの不足が軸索の形成に影響し、自閉症スペクトラムはその管形成のアクチビンが不足するタイプと、その前段階でこれもヘパラン硫酸に貯留されるシート状形成のVEGFかの不足によるのではないかと。
ヘパラン硫酸の一酸化窒素での分解が、過剰過少に振れると、VEGFかアクチビンが不足し、軸索の形成に影響する。
VEGFが不足しアクチビンが多いタイプは、影響の少ない海馬での記憶や大脳皮質での記憶の維持には問題ないが、大脳皮質での記憶の再編成は変調する。
その症状は易刺激性やうつ状態とともに‘舞踏病’といわれる比較的速い不規則な不随意運動と情動不安が特徴で、HD患者の80%もの人々が発症後10〜15年以内に何らかの精神障害をきたしています[3]。
HDによって最も影響を受けると思われる神経細胞としては、大脳皮質のニューロンに加えて基底核のGABA作動性、コリン作動性、エンケファリン作動性の中型有棘細胞があります。
アクチビンは血管内皮細胞に作用し，管腔形成を促進して血管新生促進作用をもつ。一方，フォリスタチンはこのアクチビン作用に拮抗し，血管新生抑制作用を示す。アクチビンはVEGFのもつ血管新生作用を仲介しているため、VEGFのもつ血管新生作用はフォリスタチンによって完全に抑制される。したがってアクチビン及びフォリスタチンはそれぞれ血管新生の促進及び抑制に有効である。
もう一度記事を読み直してみると、『細胞質、核、軸索末端にβ-シート構造のユビキチン化されたポリグルタミン含有タンパク質凝集体の蓄積』というのが、これはシート状のものを管にするアクチビンが不足しているということ。
一酸化窒素が分解調節するヘパラン硫酸が調節するアクチビンの変調が軸索の形成に影響し、記憶の再編成に影響しているのではとおもっていましたが、易刺激性などにも影響する、これが傍証になるのでは。
その症状は易刺激性やうつ状態とともに‘舞踏病’といわれる比較的速い不規則な不随意運動と情動不安が特徴で、HD患者の80%もの人々が発症後10〜15年以内に何らかの精神障害をきたしています[3]。
この疾病の遺伝子欠陥は染色体4pに特定され、ハンチンチンというタンパク質をコードするHD遺伝子の異常型は、そのN末端領域にポリグルタミン鎖の伸長を惹起するシトシン-アデニン-グアニン（CAG）のトリヌクレオチドリピート配列を含んでいます。
そしてその繰り返し数の増加が発症時期や疾患の重症度に影響しています（多くは36以上で、繰り返し数が11〜34の間は正常範囲と考えられている）。
世代を追うごとにリピート長が増加し発症時期が早くなりますが、70以上のトリヌクレオチドリピートはまだ確認されておらず、おそらく胎児の段階で死滅するものと思われます[6]。
HDによって最も影響を受けると思われる神経細胞としては、大脳皮質のニューロンに加えて基底核のGABA作動性、コリン作動性、エンケファリン作動性の中型有棘細胞があります。
死んだ細胞は次第にアストロサイトに置き換わり側脳室前角が拡大して錐体外路運動系への抑制シグナルが減少することにより[6]、不随意運動が起こります。
アクチビンは血管内皮細胞に作用し，管腔形成を促進して血管新生促進作用をもつ。一方，フォリスタチンはこのアクチビン作用に拮抗し，血管新生抑制作用を示す。アクチビンはVEGFのもつ血管新生作用を仲介しているため、VEGFのもつ血管新生作用はフォリスタチンによって完全に抑制される。したがってアクチビン及びフォリスタチンはそれぞれ血管新生の促進及び抑制に有効である。
ネットでハンチントン舞踏病のページを見ていると、前後をつなぐGSK3βは出てきませんが、自閉症の関連ルートだと思っているところに問題がある疾患で、『易刺激性やうつ状態とともに‘舞踏病’といわれる比較的速い不規則な不随意運動と情動不安』と自閉症ともかなり重なる症状。
結局、ハンチントン舞踏病はまだよく分かっていない一酸化窒素による外部マトリクスを通じたGSK3βのフィードバックの障害なのでは。
最も影響を受ける神経系としてあげられているエンケファリンは、モルヒネ様物質で闘争逃走反応やフリーズと関係する中脳中心灰白質に影響するもの、易刺激性やうつ状態や情動不安と関係するのだろうと。
ここが上げられている神経系に影響する構造がわかれば、自閉症スペクトラムの構造もかなり分かってくることになるとおもいます。
その症状は易刺激性やうつ状態とともに‘舞踏病’といわれる比較的速い不規則な不随意運動と情動不安が特徴で、HD患者の80%もの人々が発症後10〜15年以内に何らかの精神障害をきたしています[3]。
HDによって最も影響を受けると思われる神経細胞としては、大脳皮質のニューロンに加えて基底核のGABA作動性、コリン作動性、エンケファリン作動性の中型有棘細胞があります。死んだ細胞は次第にアストロサイトに置き換わり側脳室前角が拡大して錐体外路運動系への抑制シグナルが減少することにより[6]、不随意運動が起こります。
よってグルタミン酸レセプターのアンタゴニストはHDの研究、そしていずれはその治療にも役立つと考えられます。
ポリグルタミン伸長を含む変異型のハンチンチンはNMDA型・カイニン酸型のグルタミン酸レセプターとPSD-95（シナプス後肥厚部タンパク質-95）の結合を妨害することによりレセプターの過感受性とカルシウム流入の上昇をもたらし、多くのキナーゼ活性化を介して最終的にはアポトーシスに至る反応が生じると考えられます[11]。
一方最近の報告で、インスリン成長因子-1が変異型ハンチンチンにより特異的に誘導される神経死をセリン/スレオニンキナーゼAkt/PKBの活性化を介して阻害し、変異型ハンチンチンの核内封入体の形成を減少させるといわれています[19]。
神経の再編成にも、この自然免疫の機構を使い、自閉症ではそれが自由度がなく偏っているために、活動依存的にできるフィルターの粗密ができずに、重要なことの抽出が起こらないのでは？
まだ、たぶんという言葉が付くところは多いのですが、自閉症を含めいろいろな疾患の構造が、ここのつながりを意識することでみえてくるのでは？
生物の初期発生において、腹と背を分ける体軸の形成は、背側に神経管が発達するなど一つの受精卵が細胞集団を作り上げていく上で重要な役割を果たしています。研究グループでは今回、免疫系に関与するカルシウム依存性転写調節因子「NF-AT」にカルシウムシグナルが作用することによって、腹側化シグナルとして働くことを明らかにするとともに、NF-ATが、背側化と関連するGSK-3と呼ばれる酵素に作用し、腹側化を促すことを見いだしました。このGSK-3は、脳の老化との関連が指摘されています。
GSK３-βは、脳の老化などの原因による神経細胞死を引き起こす際に、神経細胞内で活性化されている酵素の一つとして見いだされており、アルツハイマー病との関連も指摘されています。この酵素の活性により体軸形成の異常が消失するという今回の私たちの成果は、GSK３-βの活性が脳の老化だけでなく初期発生と密接に関連するという極めて興味深い結果を示しています。
ショウジョウバエの発生過程では，形態形成に伴って多くの細胞がアポトーシスで死に，ヘモサイトやその他の食細胞により除去されています。特に，変態過程では，幼虫組織の崩壊と細胞貪食やオートファジー経路を介する分解，そして成虫組織の再構築が起きています。また，変態時の神経細胞では，幼虫型神経軸索が部分的に刈り取られ(axon pruning) ，そこから成虫型の軸索が再構築されて機能を獲得します。これらの複雑な現象はすべて，たった二種類のホルモンにより調節されていることが知られていますが，組織細胞の死と貪食による排除のしくみは未だよくわかっていません。
さらに、ASCやIPAFの欠損マクロファージはサルモネラ菌に応答したアポトーシスも起こらなくなった｡
細菌やウイルスなどに感染すると、それらを体内から迅速に排除するため自然免疫システム＊２という生体内防御機構が活性化する。自然免疫システムがひとたび病原体の感染を感知すると免疫応答に必須な炎症性サイトカイン＊３が産生され、生体内で炎症を引き起こす。一方で、なんらかの原因によりこれらの防御反応が異常に亢進すると、アレルギーや自己免疫疾患の原因にもなる。病原体の感知には、細胞膜受容体であるTLRファミリー＊４が重要な働きをしていることが知られているが、本研究では、このファミリーのうち、TLR4という受容体の活性化に伴って特異的に活性酸素が産生され、さらに活性酸素を介して、タンパク質リン酸化酵素であるASK1が活性化されることによって、サイトカインが効率よく産生される仕組みを明らかにした。また、ASK1を働かなくしてしまったマウスにおいては、TLR4受容体活性化によって引き起こされる炎症性サイトカインの過剰産生や、それに伴うショック死が起こりにくくなっていることが判明した。
活性酸素が炎症やアレルギーの症状を亢進させる可能性についてはこれまでも注目されていたが、そのターゲットの実体が明らかとなったのは初めてであり、アレルギー性疾患や自己免疫疾患などの新たな治療法の開発に繋がるものと期待される。
今回の論文の概要: 一條教授らの研究チームは、病原体を感知する細胞膜受容体であるTLRファミリーのうち、TLR4という受容体の活性化に伴って特異的に活性酸素が産生され、さらに活性酸素を介してタンパク質リン酸化酵素であるASK1が活性化されることによって、サイトカインが効率よく産生される仕組みを明らかにした。ASK1の活性化には、ASK1をTLR4受容体に集めるために働くTRAF6というタンパク質がASK1に結合することがまず必要であり、この結合は活性酸素の産生が引き金となって起こることが分かった。ASK1が活性化した後のステップとして、p38という別のタンパク質リン酸化酵素が引き続いて活性化されることも見出された（図２）。 さらにASK1を働かなくしてしまったマウスにおいては、p38タンパク質リン酸化酵素の活性化、またTLR4受容体の活性化によって引き起こされる炎症性サイトカインの過剰産生や、それに伴うショック死が起こりにくくなっていることが判明した。これらの仕組みは、これまで線虫と呼ばれる進化の上で原始的な生物に存在することは分かっていたが、ヒトやマウスのような高等哺乳動物にも共通して備わっている生物に普遍的なものであることが今回初めて明らかとなった。また、これまでにも炎症や感染時に産生される活性酸素の役割については注目されてきたが、その活性酸素がターゲットとする分子機構の実体は不明であり、本研究で初めてその実体がASK1であることが突き止められた。
ムコ多糖III型患者さんから排泄されたオリゴ糖がミクログリアを活性化し、種々のサイトカインを分泌することをマウスを用い見出した。正常人のムコ多糖や、牛のヘパラン硫酸では認められない。どのような系で活性化が起こるかを検討するためTLR4やMyoD88のないマウスとムコ多糖III型マウスを用い検討し、これらの系も関与しているが、他の系の関与も考えられた。
自閉症は、GSK3βやPSD95、nNOSのかかわる一酸化窒素の産生の調節が偏ることが原因で起こる障害だとおもい追いかけていますが、ここに関係する女性の性周期で使われるパルス、サージで見直してみると、いろいろなところにパルス・サージの関係がありそうで、それに一酸化窒素が関係する仕組みが絡んでくるのだろうと。
大まかな仕組みはＧＡＢＡがブレーキになっているパルスのゲインを平常心のホルモンセロトニンがコントロールし、そのＧＡＢＡをモルヒネ様物質のエンドルフィンなどが抑制することでサージの状態になる。
女性の性周期のほか、まず浮かんだのが痛覚、そして脳の臨界期ですが、次にランナーズハイ、性に関して、また陣痛、授乳など、その外自閉症には、パニックや睡眠なども関係しないかと。
てんかんは一酸化窒素によるアストロサイトのグルタミン酸トランスポーターGLT-1の抑制が関係するかも。
セロトニン神経の細胞体は脳の正中部に分布するという点でユニークである。多くの神経系が両側に分布するのとは異なり、正中に位置するということは、生命活動の根幹と深く関連した特別の神経系であることを考えさせる。発生学的に最も古い脳である脳幹の正中部に、縫線核群があり、そこにセロトニン細胞は分布する（図1上段）。
それでは、セロトニン神経は何によって興奮するか？興味深いことに、脳内のパターン形成機構によって発現するリズム性運動が、セロトニン神経の活動を増強させる。歩行運動、咀嚼運動、呼吸運動、グルーミングなど、リズム性運動が繰り返されると、セロトニン神経の自発性発射頻度が増強するのである（図4）。
パルスジェネレータは男性にもあるが，サージジェネレータは女性にしかなく，月経周期を形成する上で重要な役割を担っている（田中，1998）。神経内分泌系のメカニズムを調べることは技術的に難しいために，これらのジェネレータのメカニズムもまだ解明されたとは言い難いが，最近になっていくつかの知見が得られてきている。
すなわち，通常の状態ではGnRH サージジェネレータはGABA ニューロンによって抑制されていて，卵胞が成熟してエストロゲンへの曝露が一定の値と時間を超えると，それが排卵準備完了のサインとなってGABA ニューロンの作用を止め，GnRH サージが起こるというメカニズムである。これはエストロゲンの正のフィードバック作用と呼ばれる（田中，1998）。
普段は介在性ニューロンであるGABA ニューロンによって下行性抑制系は抑制されているが、生体内オピオイドの刺激やモルヒネの投与によりオピオイドニューロンが活性化されると、 GABAニューロンが抑制されて、下行性抑制系が活性化される。
自分でも思わぬ方向に進んでいますが、GnRH パルスジェネレータ，GnRH サージジェネレータ、GABAやオピオイド（モルヒネ様の物質）、これらが制御する女性の性周期と痛覚の下行性抑制と中脳中心灰白質や腹内側核とかなり似ているようです。
とおもっているうちに、臨界期（感受性期）もGABAが関係するようなのでとおもって検索すると、下記の対談。どうも臨界期と女性の性周期は似た仕組みと考えられそうです。
『一つは、発生段階で使われた分子が、発達期に別の役割で現れることです。生後の脳では、できあがった神経回路の活動に応じて可塑性が起こりますが、そのとき発生段階の分子がおもしろい役割を果たしていそうです。』はアクチビンのこと？
『もう一つは、可塑性が起こっていけない時期に起こらないようにさせるブレーキ的な分子がわかってきました。可塑性が起こらない、つまり柔軟に脳が組み換えられないようにする分子が、いくつか存在しています。もしかしたら、可塑性を引き起こすメカニズムは常にあり、それをうまく抑えることで、臨界期らしき現象が現れているのではないかと考えています。』は、女性の性周期と似た仕組みが働くということ？
一酸化窒素にこだわるのも、研究している方が中枢神経系や記憶と似ていると書かれている免疫系や脊髄の痛覚にどちらも役割を果たしているというのにという『ずらし』の考え方からですが、女性の性周期や臨界期なども『ずらし』の考え方でいけるのかも。
大隅 先生は発達段階を研究していらっしゃいますが、私は、その前の初期の脳ができあがるような時期と、大人になってから脳の神経細胞が生まれるところを見ています。昔は、3歳ぐらいのときに脳細胞の数がいちばん多くて、あとはどんどん死んでいくだけと言われていましたが、15年くらい前から、大人の脳でも神経細胞が生まれていることがわかりました。できあがった脳というのは、コンピュータの素子がピッシリ入っていて、入力によってつなぎかたが変わるだけではなく、素子が新たに加わっていくという見方になりました。大人の脳でも神経細胞が新たに生まれることができるのは、神経幹細胞がずっと残りつづけているからです。そして、最近、わかってきたことは、生まれる前の赤ちゃんの状態で使われている分子メカニズムが、大人の脳のなかでも働いているということです。ヘンシュ先生のところでいちばんホットな研究というと何でしょうか。
ヘンシュ 臨界期の脳の柔軟性を「可塑性」とよびます。私たちは、遺伝子を操作して、生後の脳の臨界期を操作することに成功しましたが、その臨界期の可塑性を今度は大人によみがえらせる手法を調べています。
ヘンシュ はい。二つほどおもしろい結果が出つつあります。一つは、発生段階で使われた分子が、発達期に別の役割で現れることです。生後の脳では、できあがった神経回路の活動に応じて可塑性が起こりますが、そのとき発生段階の分子がおもしろい役割を果たしていそうです。もう一つは、可塑性が起こっていけない時期に起こらないようにさせるブレーキ的な分子がわかってきました。可塑性が起こらない、つまり柔軟に脳が組み換えられないようにする分子が、いくつか存在しています。もしかしたら、可塑性を引き起こすメカニズムは常にあり、それをうまく抑えることで、臨界期らしき現象が現れているのではないかと考えています。
ヘンシュ そうですね。私は、最近、自閉症などは、臨界期の異常ではないかと考えています。自閉症はいまアメリカで増加していて、160人に1人が自閉症という高い率になっています。この原因はよくわかりません。病気が認識される率が高くなっただけなのか、実際に増えているのかはわかりません。
私たちの研究で、大脳皮質にある2種類の神経細胞、興奮性細胞と抑制性細胞では、抑制性細胞のほうが臨界期の開始の時期設定をしていることがわかっています。興奮と抑制のバランスがうまく取れない場合に、統合失調症や自閉症につながる可能性があります。遺伝子の研究からも、興奮と抑制を調整する遺伝子がかかわる可能性が見えてきています。特に自閉症は、3歳以降に正常な発達過程からずれますので、臨界期の神経回路網を組み換える大事な時期に、環境からの影響を受けて症状が出ていると考えられます。
ヘンシュ 仮説としてはそうです。早く閉じたり、後ろにずれたりするのではないかと。いま、ボストン小児病院で研究をしていますが、興奮と抑制のバランスを操作すると、少なくともマウスでは、臨界期を後ろにずらす、あるいは早めることができます。もしかしたら、自閉症では、ある脳機能は、臨界期をまだ迎えていない。別の脳機能は臨界期を早く閉じてしまい、天才的な面もあるし、機能が発達しない面もあるということになるのではないかと思います。
大隅 いまお話を聞いていて、興奮性と抑制性のバランスのところが非常に重要だと思いましたが、そこにもう一つ、私としては「役者」を加えたいと思うんです。それは、グリア細胞といわれるものです。グリアは、日本語では、神経膠細胞といいます。グリア細胞の一つ、アストロサイトは、血管と神経細胞の間の橋渡しの役割をしています。例えば血管のなかに入ってくるいろいろなホルモンやサイトカインなどの分子や栄養を神経細胞に届ける。そこの微調整が悪いと、いろいろなアンバランスが起きてくる可能性があります。
パルスジェネレータは男性にもあるが，サージジェネレータは女性にしかなく，月経周期を形成する上で重要な役割を担っている（田中，1998）。神経内分泌系のメカニズムを調べることは技術的に難しいために，これらのジェネレータのメカニズムもまだ解明されたとは言い難いが，最近になっていくつかの知見が得られてきている。
すなわち，通常の状態ではGnRH サージジェネレータはGABA ニューロンによって抑制されていて，卵胞が成熟してエストロゲンへの曝露が一定の値と時間を超えると，それが排卵準備完了のサインとなってGABA ニューロンの作用を止め，GnRH サージが起こるというメカニズムである。これはエストロゲンの正のフィードバック作用と呼ばれる（田中，1998）。
胎児は常にエストロゲンに曝されているが，胎児の血液中にはαフェトプロテインというエストロゲン結合タンパクがあってエストロゲンは脳血液関門を通過できない一方で，テストステロンは脳血液関門を通過でき，脳内でアロマターゼという酵素によって芳香化されてエストロゲンになり，脳内のエストロゲンレセプターに結合し，視索前野−視床下部や辺縁系の扁桃核に分布するこれらのレセプターをもつニューロンの「予定死」を促進したり阻止したりして雌型神経回路の形成を抑え（この過程でGnRH サージジェネレータが失われる），その後にテストステロンに反応する雄型神経回路が形成されるというのである（田中, 1998）。
その後の研究から，中脳中心灰白質と視床下部腹内側核との間には密接な神経繊維の連絡があることや，腹内側核がエストロゲンによって引き起こされる発情期特有の生理的変化の中枢であることから，中脳中心灰白質は腹内側核からの刺激を受け取ってロードシスという反射につなげる部位であると想定されている。腹内側核は満腹中枢としても知られ，GnRH レセプター，エストロゲンレセプターのみならずレプチンレセプターも存在し，腹内側核に隣接する弓状核(Arc) にもGnRH レセプターとレプチンレセプターが存在し，弓状核で産生されるニューロペプチドＹ (NPY) による食欲亢進シグナルがレプチンの結合によって制御されることが注目されている。思春期になって食欲がなくなるのも，これら神経伝達物質と視床下部ニューロン群の作用の結果と考えられるが，この点については次節で詳しく触れる。
普段は介在性ニューロンであるGABA ニューロンによって下行性抑制系は抑制されているが、生体内オピオイドの刺激やモルヒネの投与によりオピオイドニューロンが活性化されると、 GABAニューロンが抑制されて、下行性抑制系が活性化される。
自閉症は、GSK3βやPSD95、nNOSのかかわる一酸化窒素の産生の調節が偏ることが原因で起こる障害だとおもいますが、エストロゲンもこの一酸化窒素の産生の調節を使い、周産期に臨界期のある脳の男性化にも関係し、その影響は思春期以降のテストステロンやエストロゲンの上昇により大きくでる。
記憶の良いタイプの自閉症の人の予後が難しいのは、この周産期に臨界期のあるこの脳の超男性化が思春期以降にでてくるからだと。
マグネシウムの不足、炎症性の物質を多く生むリノール酸などの過剰が、細胞へのＮＭＤＡ受容体からのカルシウム流入に影響し、この周産期に臨界期のある脳の男性化に影響しているのだろうとおもいます。
行動上の性別はラットでは周産期に遺伝的性別とは関わりなく決定され、「臨界期」に実験的な操作により、性的表現型が容易に変わります。例えば、芳香化するアンドロゲンの1 種であるテストステロンは、雄性化を生じさせ、その結果、雄性の内分泌または行動が現れます。雌または新生児期に去勢した雄では、芳香化するアンドロゲンが存在せず、雌の特徴が現れます。
その産物であるエストロゲンは、核または未知の膜受容体を通して、ニューロンの成長、シナプス形成、髄鞘形成の遺伝子制御を制御し、脳の男性化を生じさせます。この素晴らしいシステムにおける問題は、エストロゲン結合タンパクが過量のエストロゲンによって飽和状態になると、エストロゲン結合タンパクはエストロゲン受容体に容易にアクセスし、エストロゲン様作用のある他の非ステロイド系分子は、ジエチルスチルベストロール（DES）の場合と同様に、認識されずに脳に進入し、エストロゲン受容体αと考えられるエストロゲン受容体と結合します。
エストロゲン受容体分子の独特の特性は、性分化の時期または成体においても、その発現はそのリガンドによって制御されていることです。
視床下部の腹内側核はエストロゲンの主なターゲットであり、雌ラットのロードシス反射を促進させます。この構造を電気刺激するとロードシス反射を強化し、腹内側核を電解により損傷するとロードシス反射を減少させます。
要 約 ヤギの発情期における摂食行動の低下は，主としてエストロジェンによってもたらされ，その作用を仲介する中枢神経機構として視床下部腹内側核の一酸化窒素が関与していることが示された。
カルシニューリン・シグナリングは、カルシウムによって活性化される細胞内情報伝経路で、免疫応答に関与するT細胞の活性化、心臓の形成、細胞分裂、行動記憶などを行うのに必要な様々な遺伝子群のスイッチを押します。
双極性異常は、躁病エピソードおよびうつ病エピソードを特徴とする。リチウムは、その気分の安定化効果に基づいて、ＢＤを処置するために使用されてきた。
インスリンは、グリコーゲン合成酵素の脱リン酸化、従って活性化により、骨格筋におけるグリコーゲン合成を刺激する。休息状態において、ＧＳＫ３は脱リン酸化によりグリコーゲン合成酵素をリン酸化し、そして不活性化する。
統合失調症は、人口の約1％が罹患すると言われている精神疾患で、思春期・青年期に発症することが多い。幻覚や妄想、思考の障害、自発性の低下、感情の平板化などを主要な症状とし、社会的機能低下も問題となる。統合失調症の発症には、他の多くの精神疾患と同様に複数の遺伝的要因と環境要因が複雑に相互に作用していると考えられているが、発症への個々の遺伝子の関与は大きくないといわれている。環境要因では、飢饉の他、妊娠中のインフルエンザ感染、冬季出生、周産期障害、母子のRh血液型不適合などが、統合失調症の発症率を若干増加させることが知られている。
一酸化窒素を産生するnNOSの『非常に濃密な含有神経の分布がある』のが中脳中心灰白質で、闘争逃走反応や痛覚の抑制、恐怖反応の仲介などと関係する、まさに自閉症で問題になる箇所だとおもっていますが、その後ikettieさんのブログの『一酸化窒素と性周期』に出会い、nNOSが細胞外マトリクスの分解を通じて女性の性周期とたぶん関係するのだろうと。
満腹中枢でエストロゲンとも関係深い視床下部腹内側核がその中脳中心灰白質が密接に関係するようで、闘争逃走反応や痛覚の抑制、恐怖反応の仲介などと関係する中脳中心灰白質をその方からも考えないといけないようです。キレるとも関係しそうな中脳中心灰白質、自閉症の予後にも大きく関係しそうで、ここのコントロールは大事なところだと。
『テストステロンは脳血液関門を通過でき，脳内でアロマターゼという酵素によって芳香化されてエストロゲンになり，脳内のエストロゲンレセプターに結合し，視索前野−視床下部や辺縁系の扁桃核に分布するこれらのレセプターをもつニューロンの「予定死」を促進したり阻止したりして雌型神経回路の形成を抑え（この過程でGnRH サージジェネレータが失われる），その後にテストステロンに反応する雄型神経回路が形成されるというのである』
躁うつ病の薬リチウムは、GSK3βを通じ、このnNOSが細胞外マトリクスの分解する経路に働き、このルートの躁とうつを招く振動は細胞外マトリクスの分解する種類を変える酸化ストレスの変動によるモノではないかとおもっていますが、自閉症ではニューロンの「予定死」の変調が起こっていることを考えると、性周期を生むGnRH サージジェネレータが男性でも生き残っている可能性も。
アンドロゲンは脳の神経細胞内で芳香化酵素によりエストロゲンに変換されて作用する。これはエストロゲンにより脳の雄化が生じることを意味する。実験的にもエストロゲンが性分化を引き起こすことが証明されている。
このように、新生期のエストロゲンによって、中隔外側部から直接中脳中心灰白質に投射される神経の量が変化することが明らかになった。しかし、これが中隔の抑制力とどのような関係があるのか全く不明である。
パルスジェネレータは男性にもあるが，サージジェネレータは女性にしかなく，月経周期を形成する上で重要な役割を担っている（田中，1998）。神経内分泌系のメカニズムを調べることは技術的に難しいために，これらのジェネレータのメカニズムもまだ解明されたとは言い難いが，最近になっていくつかの知見が得られてきている。
すなわち，通常の状態ではGnRH サージジェネレータはGABA ニューロンによって抑制されていて，卵胞が成熟してエストロゲンへの曝露が一定の値と時間を超えると，それが排卵準備完了のサインとなってGABA ニューロンの作用を止め，GnRH サージが起こるというメカニズムである。これはエストロゲンの正のフィードバック作用と呼ばれる（田中，1998）。
外性器の性分化も胎生８週ころからテストステロンの作用で起こる。視床下部のGnRH パルスジェネレータによるGnRH 放出によって刺激を受けた下垂体からLH とFSH がパルス状に分泌され，これらが精巣の間質細胞を刺激してテストステロンを分泌させる。胎生14〜20 週頃にはテストステロン濃度が急上昇し，脳の性分化が起こると言われている（「アンドロゲンシャワー」と呼ばれる。アンドロゲンとはテストステロンに代表される男性ホルモンの総称である）。脳の性分化のメカニズムはヒトのデータは乏しいが，ラットの実験から得られた知見から，次のように推測されている。
胎児は常にエストロゲンに曝されているが，胎児の血液中にはαフェトプロテインというエストロゲン結合タンパクがあってエストロゲンは脳血液関門を通過できない一方で，テストステロンは脳血液関門を通過でき，脳内でアロマターゼという酵素によって芳香化されてエストロゲンになり，脳内のエストロゲンレセプターに結合し，視索前野−視床下部や辺縁系の扁桃核に分布するこれらのレセプターをもつニューロンの「予定死」を促進したり阻止したりして雌型神経回路の形成を抑え（この過程でGnRH サージジェネレータが失われる），その後にテストステロンに反応する雄型神経回路が形成されるというのである（田中, 1998）。
その後の研究から，中脳中心灰白質と視床下部腹内側核との間には密接な神経繊維の連絡があることや，腹内側核がエストロゲンによって引き起こされる発情期特有の生理的変化の中枢であることから，中脳中心灰白質は腹内側核からの刺激を受け取ってロードシスという反射につなげる部位であると想定されている。腹内側核は満腹中枢としても知られ，GnRH レセプター，エストロゲンレセプターのみならずレプチンレセプターも存在し，腹内側核に隣接する弓状核(Arc) にもGnRH レセプターとレプチンレセプターが存在し，弓状核で産生されるニューロペプチドＹ (NPY) による食欲亢進シグナルがレプチンの結合によって制御されることが注目されている。思春期になって食欲がなくなるのも，これら神経伝達物質と視床下部ニューロン群の作用の結果と考えられるが，この点については次節で詳しく触れる。
独立行政法人理化学研究所（野依良治理事長）は、躁うつ病（双極性障害）※１によく似た行動異常を引き起こすモデル動物を作り、ミトコンドリア機能障害※２が躁うつ病に関係していることを明らかにしました。
また、普通のマウスでは見られない、性周期に伴った顕著な行動量の変化も見られました。これは躁うつ病患者に見られる“躁”状態および“うつ”状態といった気分の波の変化によく似ています。これらの行動異常は、リチウムの投与により改善し、また躁うつ病患者に投薬すると症状が悪化する三環系抗うつ薬※５によってより顕著になりました。
『自閉症スペクトラムは本来活動依存的に一酸化窒素に分解される細胞外マトリクスのヘパリン硫酸の分解の変調』とおもっていますが、その仕組みが女性の性周期にも関係するのは、意外でしたが、女性ホルモンのエストローゲンが記憶の海馬などでも
ＮＯが細胞外ＳＯＤも増加させるため、ＮＯの少し活性の弱いところでおこることのようにおもえます。そしてＳＯＤの増加は過酸化水素の酸化ストレスをまた上げる、過酸化水素の酸化ストレスの強いダウン症の方の症状と近いことが起こらないかと。
記憶に良いタイプの我がやン息子や高機能自閉症で有名なテンプルグランディンさんが、調子の良い時に肌にトラブルがでやすいことなども、このＮＯの活性の程度によるんではと。
ヘパリンやHS は細胞外マトリックスタンパク質、増殖因子、ケモカイン、細胞外スーパーオキサイドジスムターゼのような酵素等多くのタンパク質と相互作用する。すなわち、NOは細胞外マトリックスHSPGを分解することによりこれら機能分子の遊離を制御していると言える。マクロファージや好中球は多量のNOや超酸化物を放出し、過酸化窒素を生成する。これは、HSPGでなくヒアルロナンの分解を増加させる結果となる。関節骨液中のヒアルロナンの分解や合成の変化は、慢性関節リウマチと相関していることが知られている。NOと超酸化物とのバランスが細胞外マトリックス中のどのグリコサミノグリカンを分解するかを決定し、いろいろな病態進行を制御する重要な要因であるもしれない。このように、NOや超酸化物が細胞外マトリックス代謝の制御と病理に関係していると言うことができる。
一酸化窒素が分解する細胞外マトリクスのヘパラン硫酸が調節するのが、卵胞刺激ホルモンの合成と分泌を促進するアクチビン、このルートに繋がっているのでは？
卵胞内でアクチビンはFSH結合とFSHが誘導する酵素によってステロイドが芳香環化する性ホルモンの生産を促進する。これが卵巣と精巣でのアンドロゲン合成増幅黄体形成ホルモン (LH) 作用に関与する。男性においてはアクチビンは精子形成を促進する。
『自閉症スペクトラムは本来活動依存的に一酸化窒素に分解される細胞外マトリクスのヘパリン硫酸の分解の変調で、活動依存的に粗密ができるところが粗密が出来ないのが自閉症スペクトラムの共通点』だとおもいます。
その一酸化窒素を産生するnNOSの『非常に濃密な含有神経の分布がある』のが、闘争逃走反応や痛覚の抑制、恐怖反応の仲介などと関係する中脳中心灰白質、まさに自閉症で問題になる箇所だと。他の分布の濃いところもそれぞれに関係していそうですが。
一酸化窒素と活性酸素、細胞外マトリクスの関係が捕まえ難いために盲点になっているのでは、ここに関係する痛み、キレるということや、統合失調症ではリウマチの罹患率が低いこと、下記の椎間板ヘルニアなども、その辺りから見直してみると何か見えてきそうにおもえます。
背外側被蓋核／脚橋被蓋核のコリン作動性神経、および、背側縫線核や正中縫線核のセロトニン神経にもNOSの発現がある．
延髄： 孤束核、迷走神経背側運動核・疑核・舌下神経核・延髄腹外側野の各細胞にNOSの発現があり、循環・呼吸などの自律調節に関わる．
脳内のアラーム・システムであるノルアドレナリン（NA）神経系は、外部環境からの突発的で不快な刺激や内部環境の危機的変動によって賦活され、覚醒水準を上げたり（前回の解説）、ストレス反応を誘発したり、情動行動を発現させたりする。
非常に強いストレス刺激（敵対動物の対峙、侵害刺激の負荷など）が与えられると、「闘争もしくは逃走」の緊急防御反応が出現する。
その結果、視床下部の化学刺激は情動反応を誘発せず、中脳中心灰白質が情動発現に不可欠な構造であることが確立されてきた。
外側PAG神経柱は、更に二つの領域に分割される。長軸方向に沿って真ん中の三分の一の神経柱の刺激によって、威嚇/防御行動が誘発される。ネコの実験では、毛を逆立て、背中を丸め、耳を伏せ、うなり声を上げる行動が現れる。この時、血圧や心拍の上昇に伴い、顔面表情筋への血流が増加するが、四肢骨格筋や内臓への血流は減少する。一方、尾側三分の一の神経柱の刺激では逃避行動が誘発される。この時には血圧や心拍の増加に伴い、顔面および四肢の筋への血流が増加する（内臓への血流は減少）。
外側PAG神経柱はストレス刺激に積極的に対処する情動行動に関わるが、腹外側PAG神経柱は全く逆の情動反応に関与する。腹外側PAGが刺激されると、じっと動かなくなり（フリージング）、外部に対して反応しなくなる｡血圧も心拍も低下する。これは重症を負った時や慢性疼痛のある時などの反応である｡また、腹外側PAGの尾側部を刺激すると、長く続く鎮痛効果（オピオイド性鎮痛）も発現する。
痛み刺激は情動反応に重要な入力であるが、外側PAGと腹外側PAGでは痛み入力に対する反応においても違いがある。深部痛（筋や関節からの侵害性入力）や内臓痛は主に腹外側PAGニューロンを興奮させ、体表痛は外側PAGニューロンを賦活させる。この違いに対応して、行動や循環反応にも相違が現れる。深部痛は、腹外側PAGの刺激効果と同じく､フリージングや血圧･心拍の低下を起こすが、体表痛は、外側PAG刺激効果と同様に､威嚇/逃避行動や昇圧/頻脈を発現させる。
扁桃体は情動中枢として、あらゆる感覚性入力の生物学的意義を評価して情動反応を発現させる機能を営む。その評価は快・不快の対立する内容であるが、その相反する出力がそれぞれ腹外側PAGや外側PAGで中継されて､下部脳幹に送られ、それぞれ個別の情動行動や循環反応を発現させる｡しかし､その経路の詳細に関しては現時点では未解明である。
内外環境からのストレス刺激に反応する脳構造として、青斑核のノルアドレナリン神経、室傍核のCRF細胞（視床下部・下垂体・副腎皮質軸の起点となる細胞）、扁桃体中心核や中脳中心灰白質（恐怖反応を仲介）などがある（これらはシステム神経生理学で既に解説してきた）。
候補となる遺伝子の1つとして、11型コラーゲン (collagen)を構成する遺伝子に着目しました。11型コラーゲンは、軟骨を構成する細胞外基質タンパク質で、3つの異なるアルファ鎖でできています。3つのアルファ鎖は、異なる遺伝子でコードされており、そのうちの1つがCOL11A1遺伝子です。11型コラーゲンは、椎間板の維持に大切なプロテオグリカンをコラーゲン繊維に結びつける重要な役割を持っています。
結局、自閉症スペクトラムは本来活動依存的に一酸化窒素に分解される細胞外マトリクスのヘパリン硫酸の分解の変調なのだとおもえてきました。活動依存的に粗密ができるところが粗密が出来ない、そこが自閉症スペクトラムの共通点で、その分解が粗か密かで記憶の維持・再固定に関係するアクチビンなどを通じて脳下垂体の分泌や甲状腺機能までに差がでタイプの違いとなる。
ヘパラン硫酸などの粗密や興奮性のグルタミン酸の過剰過少などがＧＡＢＡの過剰過少を招き、フィルターの状態を写し取る臨界期などを通じ言語機能にも影響する。
あと、アストロサイトのグルタミン酸トランスポーターのGLT-1は、グルタミン酸の調節と抗酸化物質のグルタチオンの産生に関係し、ＮＭＤＡ受容体の機能障害を招くことなどもあるようで、重要なポイントだと。
生育歴を調べないと高機能自閉症か統合失調症か診断が難しい場合があり、その統合失調症にリウマチの罹患が少ないそうですが、関係するのが一酸化窒素や活性酸素、細胞外マトリクスなどの細胞共通の部分で、その偏りが逆なのかと。
ヘパリンやHS は細胞外マトリックスタンパク質、増殖因子、ケモカイン、細胞外スーパーオキサイドジスムターゼのような酵素等多くのタンパク質と相互作用する。すなわち、NOは細胞外マトリックスHSPGを分解することによりこれら機能分子の遊離を制御していると言える。マクロファージや好中球は多量のNOや超酸化物を放出し、過酸化窒素を生成する。これは、HSPGでなくヒアルロナンの分解を増加させる結果となる。関節骨液中のヒアルロナンの分解や合成の変化は、慢性関節リウマチと相関していることが知られている。NOと超酸化物とのバランスが細胞外マトリックス中のどのグリコサミノグリカンを分解するかを決定し、いろいろな病態進行を制御する重要な要因であるもしれない。このように、NOや超酸化物が細胞外マトリックス代謝の制御と病理に関係していると言うことができる。
逆に、成長ホルモン、プロラクチン、コルチコトロピンなどの他の下垂体ホルモンの分泌はアクチビンにより抑制されると報告されている。
ストレス刺激を繰り返し負荷して注意行動を伴う学習・記憶過程を発現させると、前脳基底部のACh神経は海馬や大脳皮質にmACh受容体を介して二つの状態を出現させる（最近提案された仮説2））。外部からの情報を収集する状態（学習状態）と、得られた情報を過去の記憶と照合する状態（記憶状態）である。この二つの状態は、標的細胞におけるmACh受容体の可塑的な変動からとらえられる。図2に示すように、mACh受容体はグルタミン酸受容体と共同して働き（注：グルタミン酸受容体が記憶情報の実体を担う）、その刺激はイノシトールリン脂質代謝回転を亢進させ、PKCを活性化させる。PKCはmACh受容体を加燐酸分解し、細胞内に移動させる。一方、PKCは分解されPKCrを形成し、それは核内に移動してmACh受容体の新たな合成を促す。このように、mACh受容体は細胞内への移動や新たな合成などの可塑的な変動を通じて、学習・記憶過程における二つの状態を発現させる（下に詳述）。
攻撃性などとも関係しそうなセロトニン・ドーパミン・ノルアドレナリンのモノアミンの分解酵素ＭＡＯ、これと甲状腺ホルモンが関係しているのではと見ていると、甲状腺との関係で躁うつ病の薬のリチウムが度々でてき、による甲状腺機能低下症を招くことがあるようです。
リチウムは、カルシウムシグナリングに関係するイノシトール産生を抑制し、それが少し時間がかかって甲状腺まで効いてくる、これは自閉症に関係するとおもうGSK3β、一酸化窒素産生を含むルートが甲状腺までつながっているのを現しているのではと。
ヘパラン硫酸の分解のところで、一酸化窒素と活性酸素種のスーパーオキサイドとのバランスにより分解される細胞外マトリックスが変わることで結果が逆転し、ここの変動が躁うつや陰陽、積極奇異・受身・孤立型などに影響するのではと。
注目している漢方の熱証、寒証、たぶんエネルギー代謝に影響する甲状腺の状態を現してい、ここのルートの状態により処方を分ける、参考になるのでは。
初期症状： 食欲低下、嘔気、嘔吐、下痢等の消化器症状、振戦、傾眠、錯乱等の中枢神経症状、運動障害、運動失調等の運動機能症状、発熱、発汗等の全身症状を示す
生物の初期発生において、腹と背を分ける体軸の形成は、背側に神経管が発達するなど一つの受精卵が細胞集団を作り上げていく上で重要な役割を果たしています。研究グループでは今回、免疫系に関与するカルシウム依存性転写調節因子「NF-AT」にカルシウムシグナルが作用することによって、腹側化シグナルとして働くことを明らかにするとともに、NF-ATが、背側化と関連するGSK-3と呼ばれる酵素に作用し、腹側化を促すことを見いだしました。このGSK-3は、脳の老化との関連が指摘されています。
Ca2＋シグナルは、細胞内Ca2＋濃度の一過的上昇、持続的上昇、Ca2＋濃度の上昇と降下を繰り返すCa2＋振動など多様な濃度変化の様式を持ち、その違いを利用し細胞内情報伝達に重要な役割を果たしています。一方、躁鬱（そううつ）病の治療薬であるリチウムを、生物の初期発生時に作用させると背側活性を持つことが古くから知られています。しかし、リチウムの背側化活性の作用メカニズムは、発生生物学者の長い間の謎でした。発生・神経研究チームでは、モデル動物を用いた解析手法を用いて、リチウムの作用点の一つであるイノシトール代謝回転経路の、中でも特に脳の生理活性と強く関係すると考えられている「イノシトール1,4,5三リン酸（IP3）」およびその受容体（IP3R）とカルシウムシグナルについて研究を行ってきました。研究の結果、IP3Rに対する特異的な機能阻害抗体を用いて、将来の腹側でIP3Rの機能を阻害すると腹側の細胞運命が背側に運命変換して、二次軸（もともとある背側に加えて、腹側が背側に変換されるために作られる二つ目の背中を二次軸という）が形成されることを見いだしました（図１-１）。
GSK３-βは、脳の老化などの原因による神経細胞死を引き起こす際に、神経細胞内で活性化されている酵素の一つとして見いだされており、アルツハイマー病との関連も指摘されています。この酵素の活性により体軸形成の異常が消失するという今回の私たちの成果は、GSK３-βの活性が脳の老化だけでなく初期発生と密接に関連するという極めて興味深い結果を示しています。
この前に書いたのが、一酸化窒素が分解調節するのが細胞外マトリクスのヘパラン硫酸、その『ヘパラン硫酸が調節するアクチビンは内分泌中枢の脳下垂体の制御因子』、で、『甲状腺は、環境汚染や放射能被爆による機能低下でＡＤＨＤや記事によっては自閉症という言葉もでてくる部位、アクチビンに下垂体の甲状腺刺激ホルモンとの関係もあるのでは。』
そこからさらに、その甲状腺ホルモンが、モノアミン（セロトニン、ドーパミン、ノルアドレナリン）を分解するＭＡＯ（モノアミン分解酵素）を抑制する働きがあるのでは？
もしあるなら、モノアミンが関係するＡＤＨＤなどやうつ病等とも関係しそうですが、そのＭＡＯＡの遺伝子は、それの異常のあるオランダの家系の多くの男性が攻撃性や社会的な問題行動を持っていたので有名なので、こちらも自閉症に関係してこないかと。
このＭＡＯ、各モノアミンの細胞への再吸収口、細胞質からのモノアミン共通の出口のＶＭＡＴ２、これらの活性・不活性が重なって、モノアミンの過剰過少を招く。
記憶の良いタイプの自閉症の人の予後が悪いということですが、脳下垂体の制御因子で記憶の維持・再固定のアクチビンが多いと、甲状腺が活性化し、ＭＡＯが抑制される影響もあるのでは。
甲状腺ホルモンは、ラットの心筋細胞で、細胞質において、抑制性物質の量を増加させ、ミトコンドリア外膜に存在するMAO（モノアミンオキシダーゼ）活性を抑制する。
甲状腺機能低下症では、通常その発症に先立って抑うつ症状、妄想性障害、痴呆がよくみられる。甲状腺摘出、甲状腺炎そしておそらくはリチウム治療（リチウム中止により回復する）に伴う甲状腺機能低下症においてもうつ病性障害を発症する。一方、うつ病患者の約10％にある程度の甲状腺機能低下症がみられるが、多くの場合無症状でTRH（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）検査によってのみ検出される。
甲状腺機能低下症に伴う抑うつ症状は、甲状腺ホルモン療法では改善せず、抗うつ薬治療を必要とすることが多い。
一酸化窒素とスーパーオキサイドなどの活性酸素とのバランスが細胞外マトリックスの分解を決め、その変化は炎症などを含め細胞内の環境をがらっと変える。
その細胞外マトリクスのヘパラン硫酸は一酸化窒素によって分解されますが、ヘパラン硫酸が調節するのが、記憶の維持・再固定のアクチビン、またアクチビンは脳下垂体の制御因子でもあり、ヘパラン硫酸の状態が脳下垂体のホルモンにも影響するのではないかと。
内分泌中枢とよばれる下垂体、『成長ホルモン、プロラクチン、コルチコトロピンなどの他の下垂体ホルモンの分泌はアクチビンにより抑制される』ことはかなり重要なのではと。
下垂体ホルモンのうちプロラクチンは授乳ホルモンといわれますが、自閉症でもよく処方されるリスパダールの副作用に乳汁分泌というのがあり、これはプロラクチンが亢進するからだと。プロラクチンはドーパミンを活性化し、またドーパミンからそのＤ２受容体を経て抑制される関係、リスパダールがＤ２受容体を抑制しますので、ここのドーパミンが活性化するのも、その働きのうちの大きなモノなのではと。でこのプロラクチンはサウナや入浴などのヒートストレスで増え、中高年になっての温泉の効用はこのプロラクチンを増やす効果が大きく、そのプロラクチンをアクチビンが抑制することは気分にも体の調子にも影響すると。
甲状腺は、環境汚染や放射能被爆による機能低下でＡＤＨＤや記事によっては自閉症という言葉もでてくる部位、アクチビンに下垂体の甲状腺刺激ホルモンとの関係もあるのでは。
下垂体後葉の２つのホルモン、抗利尿ホルモンのバゾプレッシンと、母性で社会性とも関係あり自閉症との関係も話題に上がったオキシトシン、これらの後葉のホルモンにアクチビンが影響するのかどうか？
また、ヘパラン硫酸はグルタミン酸を抑制し、それによるＮＭＤＡ受容体に影響するとおもいますので、ＮＭＤＡ受容体に影響されるオレキシンが覚醒、摂食など生きる意欲と姿勢筋の緊張が過活性や逆に抑制を受けたりすることにも影響するのではと。
自閉症などの発達障害も、一酸化窒素とスーパーオキサイドのバランスにより分解が決定する細胞外マトリックスの偏りによる影響を大きく受けているのでは？
マクロファージや好中球は多量のNOや超酸化物を放出し、過酸化窒素を生成する。これは、HSPGでなくヒアルロナンの分解を増加させる結果となる。関節骨液中のヒアルロナンの分解や合成の変化は、慢性関節リウマチと相関していることが知られている。NOと超酸化物とのバランスが細胞外マトリックス中のどのグリコサミノグリカンを分解するかを決定し、いろいろな病態進行を制御する重要な要因であるもしれない。このように、NOや超酸化物が細胞外マトリックス代謝の制御と病理に関係していると言うことができる。
逆に、成長ホルモン、プロラクチン、コルチコトロピンなどの他の下垂体ホルモンの分泌はアクチビンにより抑制されると報告されている。
血管新生で重要な因子として考えられ注目されているFGFやVEGFはなんと下垂体から発見された因子である。また、アクチビンやインヒビンはやはり下垂体ホルモンの制御因子として発見された。これからも下垂体に関わる重要な細胞成長因子の発見が期待される。
下垂体は、脳基底部にあるエンドウマメ大の腺で、多くのホルモンをつくり、それぞれが体の特定部位（標的器官）に影響を及ぼします。下垂体は体内のさまざまな内分泌腺機能を制御するので、しばしば内分泌中枢と呼ばれます。
神経回路は，細胞分化，軸索ガイダンス，シナプス形成を制御する多くのシグナル分子の作用により形成される。細胞間のシグナル伝達は，情報伝達分子と受容体によって行われるが，この過程にプロテオグリカンと呼ばれる細胞外分子が積極的に関わっていることがわかってきた。発生期には，特にヘパラン硫酸プロテオグリカンの関与が大きく，Wnt，FGF，ヘッジホッグなどの拡散や受容体活性化が，ヘパラン硫酸によって制御されていることが明らかになった。ヘパラン硫酸は，二糖の繰り返しから成る巨大分子であり，硫酸化領域で他の分子と相互作用する。特に，硫酸化のパターンが重要であり，特定の硫酸化パターンが特定のシグナル分子との相互作用に必要である。この硫酸化パターンの形成は，糖鎖合成時の硫酸転移酵素の働きによると考えられてきたが，最近になって，完成したヘパラン硫酸の硫酸化パターンを修飾するエンド型スルファターゼが同定され，注目を集めている。
ヒートストレスという言葉があるが、サウナ浴は通常のストレス反応とは違う．通常のストレス反応では，交感神経−副腎髄質系および視床下部−下垂体−副腎皮質軸が活性化される．ところが，サウナ浴では副腎髄質ホルモンであるアドレナリンは無変化あるいは軽度増加するだけである．
下垂体から分泌されるホルモンの中でサウナ浴で増加するのは，プロラクチンである．多い場合には１０倍近くも血中濃度が上昇する。
一酸化窒素と活性酸素の種類とで、細胞外マトリクスの分解が変わり、それでタイプ・状態が変わるのではとおもっていますが、自閉症としては、下記のインスリン抵抗性と同じように距離の問題、ここらの下流のGSK3βも関係する神経細胞内からの一酸化窒素の発生に関係する器官の距離が一方へ偏るために、記憶の再固定による濃淡が付かなくなるのでは。
ＪＳＴ（理事長 沖村憲樹）と東北薬科大学（学長 高柳元明）は、糖尿病におけるインスリン抵抗性の発症メカニズムに関して、「ガングリオシド」という糖脂質が関与することを発見しました。
本研究グループは、サイトカインＴＮＦα注２をマウス脂肪細胞に作用させインスリン抵抗性状態にした時、細胞膜の糖脂質（糖と脂質の結合物）の一種であるガングリオシドが増加することに着目。増加したガングリオシドによって、細胞でのブドウ糖取り込みのスイッチとして働くインスリン受容体注３が誘引されることを発見しました。このため、細胞膜内でのインスリン受容体が、本来存在するべき「カベオラマイクロドメイン」注４という微小領域から遊離されることで、スイッチとして機能しなくなり、その結果、細胞がブドウ糖を取り込む能力を失う――というメカニズムを解明しました。
本研究グループは、既にガングリオシドの生成を阻害する物質ＰＤＭＰの合成も行い、これを用いてインスリン抵抗性を解除できることも立証しています。
肉やチョコレートの幸福感を生む脳内マリファナのアナンダマイドはエンドトキシンショックの関連物質の面も
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アデノシン、元来酸化ストレスが弱い女性に酸化ストレス関連の疾患が多いことに関係？[脳]睡眠とメラトニン (発達障害メモ)
細胞内カルシウム濃度、アラキドン酸とサプリメント自閉症スペクトラムを持つ子供へのリスペリドン投与の長期的効果について (【児童青年精神科自習室 : 子供の心と体について考える】)
もう一度障害特性をと思ううちに、自閉症とはＮＭＤＡ受容体から流入するカルシウムの変調によって、意味記憶の形成やストレス脆弱性が出てくるというのが見えてきました。

 

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